超聲內(nèi)鏡及其新技術(shù)在胃腸道黏膜下腫物診斷中的應(yīng)用

張琪 李健

胃腸道黏膜下腫物（subepithelial tumors，SETs）多見于50歲以上的中年人，性別無明顯差異，多無臨床癥狀，多數(shù)患者因行消化道內(nèi)鏡檢查偶然發(fā)現(xiàn)。SETs包括胃腸間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumors，GISTs）、平滑肌瘤、神經(jīng)鞘瘤、異位胰腺、顆粒細(xì)胞瘤、脂肪瘤、血管瘤、纖維炎性息肉等。其中，GISTs最為常見，除部分GISTs外，大多黏膜下腫物表現(xiàn)為良性，而GISTs中，約10%～30%臨床表現(xiàn)為惡性腫瘤［1-2］，由于GISTs均有惡性的潛能［3］，故在治療前對黏膜下腫物性質(zhì)的評估十分重要。

超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）作為對胃腸道黏膜下腫物的一項重要檢查手段，可通過明確腫物的位置、大小、回聲起源、回聲均質(zhì)性、邊界、血管分布等特征對腫物類型及其良惡性進(jìn)行初步判斷。盡管EUS能提供大量信息，其對胃腸道黏膜下腫物診斷的準(zhǔn)確率依舊低于50%［4］。近年來，隨著EUS的不斷改進(jìn)和發(fā)展，諧波增強(qiáng)超聲內(nèi)鏡及超聲內(nèi)鏡彈性成像逐漸進(jìn)入臨床，成為EUS的輔助手段，可對黏膜下腫物的特征做出進(jìn)一步補(bǔ)充，增加對腫物的鑒別診斷和良惡性判斷的準(zhǔn)確性。

一、EUS對胃腸道黏膜下腫物診斷的作用

EUS下，胃腸道黏膜通常顯示為五層不同的回聲，第一層為高回聲的黏膜層，第二層為低回聲的黏膜肌層，第三層為高回聲的黏膜下層，第四層為低回聲的固有肌層，第五層為高回聲的漿膜層［5］。對起源于胃壁黏膜下層、固有肌層的腫物，尤其是小GISTs（＜2 cm），EUS診斷的特異性和準(zhǔn)確性更為受限［6］。但不可否認(rèn)的是，EUS作為一種無創(chuàng)檢查手段，對于在協(xié)助治療策略的制定和輔助進(jìn)行有創(chuàng)檢查，如超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺和活檢（endoscopic ultrasonography guided fine needle aspiration or biopsy，EUSFNA/FNB）等領(lǐng)域具有重要意義。

1.胃腸道間質(zhì)瘤：GISTs多原發(fā)于胃，約占2/3，其次是小腸，約30%，少見于食管、結(jié)直腸［7］。Miettinen等［7］報道胃GISTs約20%～25%表現(xiàn)為惡性，而小腸GISTs約40%～50%具有惡性表現(xiàn)，故認(rèn)為小腸GISTs較胃GISTs更具侵襲性。腫瘤原發(fā)部位可作為鑒別GISTs良惡性參考指標(biāo)之一。超聲圖像中GISTs多起源于第4層，也可見于第2、3、5層，可有低、中、高回聲伴均質(zhì)或不均質(zhì)改變。通常認(rèn)為直徑較小（＜2 cm）、質(zhì)地均勻、邊界整齊提示良性可能性大，而直徑較大、不均質(zhì)、不規(guī)則突起邊緣（分葉狀）、囊性改變、中心壞死、表面潰瘍等特征提示惡性可能。Burkill等［8］報道的增強(qiáng)CT顯示的36個惡性GISTs中有24個（67%）表現(xiàn)為中心壞死，Sakamoto等［9］報道的16個惡性GISTs中7個（43.5%）在EUS下表現(xiàn)為中心壞死。Palazzo等［10］的研究得出通過腫瘤大?。ǎ? cm）、分葉性邊界、不均質(zhì)回聲、囊性改變預(yù)測GISTs的惡性潛能的敏感性和特異性分別是（77%，50%），（27%，41%），（59%，91%）和（67%，94%）；若以不規(guī)則突起邊緣、囊性空腔、淋巴結(jié)改變?yōu)閻盒訥ISTs提示，三項中存在一項其診斷敏感性和特異性分別為91%與88%，存在兩項時其敏感性和特異性分別是100%與23%［10］。目前EUS并未在鑒別GISTs與其他胃腸道黏膜下腫物或GISTs良惡性方面提供足夠的證據(jù)，但也可一定程度避免過度檢查或治療。

2.平滑肌瘤：平滑肌瘤多位于食管中下段及胃，小腸和結(jié)直腸較少見，是食管最常見的良性腫瘤，約占食管黏膜下腫瘤的70%［10-13］；平滑肌瘤多起源于第2、4層。超聲內(nèi)鏡下多為半圓形、內(nèi)生性、均質(zhì)或不均質(zhì)、低回聲表現(xiàn)，但仍有部分呈梭形或不規(guī)則形態(tài)、不均質(zhì)改變，加大了其與GISTs及神經(jīng)鞘瘤鑒別的難度。Xu等［14］報道的140個病理確診的食管平滑肌瘤，EUS對平滑肌瘤的敏感性和特異性分別為99.1%與48.3%，準(zhǔn)確率約82.2%～92.8%?？梢奅US對食管的平滑肌瘤的敏感性較高，但特異性較低，與其他黏膜下腫物的鑒別能力有限。

3.神經(jīng)鞘瘤：神經(jīng)鞘瘤可出現(xiàn)于任何有Schwann細(xì)胞鞘的部位，既往也被稱為施旺細(xì)胞瘤。在胃腸道的神經(jīng)鞘瘤多位于胃內(nèi)，尤其是胃體，少見于直腸。神經(jīng)鞘瘤起源于第3、4層，通常在超聲下表現(xiàn)為不均質(zhì)、低回聲、邊界暈、邊界清楚、圓形或卵圓形等特點。部分神經(jīng)鞘瘤也可表現(xiàn)為分葉狀、表面潰瘍、囊性改變、鈣化、內(nèi)部高回聲灶等，使得臨床中神經(jīng)鞘瘤與GISTs極難鑒別。Yoon等［15］通過對27位確診神經(jīng)鞘細(xì)胞瘤的患者進(jìn)行超聲分析后認(rèn)為：不均質(zhì)的低回聲改變伴較正常同層肌層稍低回聲有利于鑒別神經(jīng)鞘瘤與其他間質(zhì)瘤。但在另一對比神經(jīng)鞘瘤與GISTs超聲特點的研究中71%的胃神經(jīng)鞘瘤表現(xiàn)為與固有肌層類似的等回聲，而52.3%的GISTs則表現(xiàn)為較高回聲［16］。腫物相較于固有肌層的回聲高低是否可作為鑒別GISTs與神經(jīng)鞘瘤的一個因素需要更多樣本量來驗證，但總的來說，EUS鑒別GISTs與神經(jīng)鞘瘤是比較困難的。

4.異位胰腺：95%異位胰腺位于上消化道，尤其是胃、十二指腸及空腸近段，胃異位胰腺占75%［17］，可見于食管及胃腸道的任意部位［18-19］。異位胰腺主要起源于第3層，部分見于第4、5層。超聲下異位胰腺多表現(xiàn)為低回聲、不均質(zhì)、邊界不清晰、伴或不伴無回聲的類導(dǎo)管樣結(jié)構(gòu)。Chen等［20］和Park等［21］報道的呈中心凹陷或臍狀的異位胰腺分別是18/20（90%）和9/26（34.6%），Yüksel等［22］的研究中，臍狀異位胰腺為36/44（81%）。可見臍樣凹陷可作為異位胰腺的一種重要提示。

5.其他黏膜下腫物：消化道內(nèi)血管瘤多見于胃內(nèi)或結(jié)腸內(nèi)，多起源于第3層，超聲內(nèi)鏡下可見低回聲、不均質(zhì)團(tuán)塊，多普勒下可見其血流豐富。脂肪瘤可見于胃腸道任意部位，多見于下消化道，直徑較小（＜4 cm），起源于第3層，內(nèi)鏡下可見其黃色的外觀，超聲多呈高回聲、后方衰減、均質(zhì)、邊界清楚的卵圓形腫物，“靠墊征”陽性，無惡變潛能；顆粒細(xì)胞瘤多位于食管中下段及右半結(jié)腸，可起源于第2、3層，典型的超聲表現(xiàn)為單個、直徑較?。ǎ? cm）、低回聲、不均質(zhì)、邊界光滑，多為良性，但有惡性顆粒細(xì)胞瘤報道；囊腫可見于食管、胃、十二指腸，多起源于第3層，超聲下表現(xiàn)為圓形或卵圓性、邊界光滑、等回聲團(tuán)塊；炎性纖維息肉多見于胃及十二指腸，主要起源于第2層，典型超聲內(nèi)鏡下表現(xiàn)為低回聲、均質(zhì)、邊界不清；淋巴瘤多位于胃和小腸，起源于第2、3、4層；轉(zhuǎn)移瘤可見于胃腸道內(nèi)任何位置，可起源于任何分層。

二、超聲內(nèi)鏡彈性成像（endoscopic ultrasonography elastography，EUS-EG）對胃腸道黏膜下腫物診斷的作用

EUS-EG是一種以超聲內(nèi)鏡為基礎(chǔ)，評估組織硬度的技術(shù)，已有多個研究報道EUS-EG在胰腺、甲狀腺、前列腺等疾病的診治是相當(dāng)有前景的［23-26］。EUS-EG通過超聲探頭輕壓腫物前后的超聲圖像改變來評估腫物某一局部區(qū)域（region of interest，ROI）的組織彈力，然后在實時的B型超聲儀圖像上顯示出相應(yīng)的顏色，藍(lán)色代表硬，紅色代表軟，綠色及黃色介于兩者之間。目前采用彈性成像5分法對組織彈性進(jìn)行評估：均質(zhì)綠色者1分；綠、黃、紅混雜者2分；藍(lán)、綠、黃和紅色混雜者3分；以藍(lán)色為主，混雜其他顏色者4分；均質(zhì)藍(lán)色模式者5分［27］。

EUS-EG的應(yīng)用在國內(nèi)外都處于起步階段，關(guān)于胃腸道黏膜下腫物的診斷的報道尚少。但作為一種無創(chuàng)性且有希望對良惡性組織有鑒別意義的檢查來說，EUS-EG對指導(dǎo)GISTs，尤其是小GISTs的治療方案具有重要意義。

Tsuji等［28］報道的25位內(nèi)鏡確診的胃腸道黏膜下腫物，對22位完成病理診斷的患者進(jìn)行EUS-EG，使用五分法進(jìn)行彈性評分，結(jié)果為3位異位胰腺患者，1位獲得1分，2位獲得2分；8位平滑肌瘤患者，7位2分，1位3分；2位神經(jīng)鞘瘤患者，都是4分；9位GISTs患者6位4分，3位5分。若設(shè)定4或5分為診斷GISTs的標(biāo)準(zhǔn)，可得出EUS-EG診斷GIST的敏感性為100%，特異性為84%。在Ignee等［29］的研究中，通過病理診斷的62位患者中57位GIST均表現(xiàn)為藍(lán)色型，5位平滑肌瘤患者中4位表現(xiàn)為藍(lán)色型?？煽闯鰡斡肊US-EG診斷胃腸道黏膜下腫物的敏感性較高，但特異性較低。

無論是鑒別腫物的良惡性或是進(jìn)行定性診斷，EUSEG仍需要多樣本臨床數(shù)據(jù)來證明其對胃腸道黏膜下腫物的價值。如根據(jù)上述文章，神經(jīng)鞘瘤與GISTs的彈性相當(dāng)，但可再利用其他特點進(jìn)行鑒別，如神經(jīng)鞘瘤一般為同質(zhì)型回聲，GISTs多為非同質(zhì)型回聲。說明腫物的彈性情況結(jié)合其他特點進(jìn)行綜合評估，可加大EUS-EG的敏感性和特異性。再者，通過EUS-EG行EUS-FNA或FNB前定位篩選出更為可疑的區(qū)域或許可增加FNA陽性率。但EUS-EG的不足之處在于對其彈性的判斷仍有操作者的主觀因素影響，包括檢查時對組織的按壓程度以及對彈性的綜合判斷。總的來說，EUS-EG檢測出的組織彈性可作為一項指標(biāo)協(xié)助判斷黏膜下腫物的良惡性或作為輔助手段增加有創(chuàng)性檢查的成功率，但其特異性及敏感性仍需更多數(shù)據(jù)說明。

三、諧波增強(qiáng)超聲內(nèi)鏡（contrast enhanced harmonic EUS，CEH-EUS）對胃腸道黏膜下腫物診斷的作用

隨著超聲內(nèi)鏡技術(shù)的進(jìn)展，以及第二代造影劑的出現(xiàn)，CEH-EUS已經(jīng)應(yīng)用在胰腺、肝臟、膀胱疾病的診斷中［30-31］。其原理是通過靜脈注射有殼包裹的氣體微泡，受到聲波作用時，組織和血管中的微泡發(fā)出諧波信號組成基礎(chǔ)頻率，但血管中微泡返回的諧波信號強(qiáng)于從組織的諧波信號，從而排除其他信號的影響，更好的分析血管情況，尤其是小血管［32］。其結(jié)果可從以下方面判斷：是否增強(qiáng)、增強(qiáng)是否均勻、血管大小及走形是否規(guī)則。

CEH-EUS在胃腸道黏膜下腫物的應(yīng)用分為兩方面，一為鑒別黏膜下腫物，二為鑒別其良惡性。Kamata等［33］報道的73位胃腸道黏膜下腫物患者，在CEH-EUS下，49/58（84.5%）GISTs與5/15（26.7%）其他良性SETs（包括脂肪瘤、平滑肌瘤、神經(jīng)鞘瘤、異位胰腺及血管瘤）呈現(xiàn)超強(qiáng)化，21/58（36.2%）GISTs與2/15（13.3%）其他良性SETs顯示非均質(zhì)性強(qiáng)化。以超強(qiáng)化為標(biāo)準(zhǔn)診斷GISTs，其敏感性及特異性分別為84.5%與73.3%；以非均質(zhì)性強(qiáng)化作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，其敏感性及特異性分別為36.2%與86.7%。值得一提的是，此文還提出，對于小于2 cm的GISTs，超強(qiáng)化是較非均質(zhì)性更敏感的指標(biāo)，其敏感性分別為85%與10%（因小于2 cm的黏膜下腫物皆為GISTs，故未計算其特異性）［33］。也許將超強(qiáng)化及非均質(zhì)性強(qiáng)化結(jié)合來診斷GISTs，其特異性可以得到進(jìn)一步提高。Kannengiesser等［34］報道的一篇文章中病理診斷的8個GISTs均表現(xiàn)為超強(qiáng)化［增強(qiáng)密度（43±11.6）db］，而脂肪瘤及平滑肌則表現(xiàn)為減低的強(qiáng)化［增強(qiáng)密度（6.2±1.9）db］，以強(qiáng)化程度做為評判標(biāo)準(zhǔn)，其敏感性及特異性均為100%。但因此文納入例數(shù)較少，其他良性黏膜下腫物僅納入了平滑肌瘤和脂肪瘤，且對GISTs未做進(jìn)一步病理的良惡性評估，其結(jié)果參考性受到限制，但仍可看出，CEH-EUS在鑒別黏膜下腫物是很有前景的。

目前更多的研究關(guān)注于利用CEH-EUS鑒別黏膜下腫物的良惡性，尤其是GISTs的良惡性。Yamashita等［35］報道的通過CEH-EUS觀察13位GISTs患者，得出惡性程度高的GISTs往往有腫瘤內(nèi)血管，而惡性潛力低的GISTs沒有腫瘤內(nèi)血管的現(xiàn)象，從而認(rèn)為腫瘤內(nèi)血管提示更高的惡性潛能。但在Zhao等［36］的研究中，18位患者通過病理診斷為GISTs，并根據(jù)改良的Fletcher分類標(biāo)準(zhǔn)將其分為Ⅰ組，包括非常低、低惡性可能，和Ⅱ組，包括中度、高度惡性可能。Ⅰ組仍觀察到6/10（60%）GISTs患者有腫瘤內(nèi)血管。故單獨以腫瘤內(nèi)血管的存在判斷良惡性是不準(zhǔn)確的。在后一篇文章中，Ⅰ組中0/10表現(xiàn)為不規(guī)則血管分布，Ⅱ組中6/8表現(xiàn)為不規(guī)則血管分布，以不規(guī)則血管分布作為鑒別惡性GISTs標(biāo)準(zhǔn)其敏感性及特異性分別為75%與100%。同樣以不規(guī)則血管分布作為評判標(biāo)準(zhǔn)的Sakamoto等［9］得出的敏感性和特異性分別為100%與63%。

上述文章都是小樣本分析，目前尚無大樣本的可靠數(shù)據(jù)說明是否CEH-EUS對診斷黏膜下腫物及其良惡性是否一定有利，但由于其不受腫物大小的影響，對較小的黏膜下腫物，尤其是小GIST的分析有所幫助，而且作為FNA或其他有創(chuàng)檢查的定位手段可以說是非常有前景的。

總的來說，超聲內(nèi)鏡在胃腸道黏膜下腫物的準(zhǔn)確性和特異性是有限的，但EUS-EG和CEH-EUS的發(fā)展為超聲內(nèi)鏡在胃腸道黏膜下腫物的診斷的帶來新的希望。但國內(nèi)外尚缺乏相關(guān)大樣本數(shù)據(jù)說明其準(zhǔn)確性和特異性。將這兩種新技術(shù)與有創(chuàng)檢查相結(jié)合，增加準(zhǔn)確獲取獲取標(biāo)本的成功率，并減少術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥，或許一條可行之路。