西羅莫司治療脈管畸形的研究進(jìn)展

孫步豪 綜述 沈衛(wèi)民 審校

【提要】脈管畸形是一組起源于血管和（或）淋巴管的發(fā)育畸形，可侵襲多個(gè)臟器和系統(tǒng)，造成疼痛、毀容、功能障礙，甚至危及生命。目前，脈管畸形的治療方法多樣，但效果不盡如人意。西羅莫司是哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白受體抑制劑，治療脈管畸形效果較好。本文對(duì)西羅莫司治療脈管畸形疾病的機(jī)制、應(yīng)用效果及可能的副作用進(jìn)行綜述。

脈管畸形是血管和（或）淋巴管的發(fā)育畸形，是一種先天性的結(jié)構(gòu)異常疾病，會(huì)造成疼痛、毀容、功能障礙，甚至危及生命。西羅莫司（Sirolimus）是哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin，mTOR）受體抑制劑，可抑制異常增生的脈管。本文就西羅莫司治療脈管畸形疾病的機(jī)制、應(yīng)用效果及可能的副作用進(jìn)行綜述。

1 脈管畸形的分類和治療現(xiàn)狀

脈管畸形是一組起源于血管及淋巴管病變的統(tǒng)稱，是胚胎發(fā)育時(shí)期血管生成異常導(dǎo)致的先天性疾病。脈管畸形可分為毛細(xì)血管畸形、淋巴管畸形、靜脈畸形、動(dòng)靜脈畸形、動(dòng)靜脈瘺及混合型脈管畸形等[1]。毛細(xì)血管畸形首選脈沖激光治療；靜脈畸形可采用血管內(nèi)硬化治療或手術(shù)治療；動(dòng)靜脈畸形需介入栓塞和手術(shù)切除聯(lián)合治療；淋巴管畸形可手術(shù)切除[2]、硬化劑注射[3]、激光治療等。但某些脈管畸形治療效果不佳，西羅莫司的出現(xiàn)為這些患者提供了新的希望。

2 西羅莫司治療脈管畸形的理論依據(jù)及可能機(jī)制

西羅莫司是大環(huán)內(nèi)酯類化合物，原名雷帕霉素（Rapamycin）[4]。西羅莫司最初被用于預(yù)防腎移植后的排斥反應(yīng)。2007 年，Huber 等[5]通過小鼠皮瓣模型，證明mTOR 抑制劑具備抗淋巴管生成活性。研究表明，西羅莫司能顯著降低原發(fā)腫瘤淋巴血管的數(shù)量和面積，具有抗淋巴血管生成作用[6]。2010 年，有研究通過斑馬魚模型證明，西羅莫司在胚胎發(fā)育過程中可以抑制淋巴管增殖[7]。最新的研究認(rèn)為，mT0R 是細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白。它是磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶B(Akt)/mTOR 信號(hào)傳導(dǎo)途徑的下游靶標(biāo)。細(xì)胞外生長(zhǎng)因子信號(hào)通過受體酪氨酸激酶?jìng)鬟f給磷酸肌醇-3-激酶。信號(hào)通過Akt/蛋白激酶B 轉(zhuǎn)移至mT0R，后者又激活蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致細(xì)胞增殖和血管生成增加[8]。mTOR通路通過激活核糖體蛋白S6 和真核翻譯起始因子4E 的釋放導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成上調(diào)。西羅莫司是mTOR 的抑制劑，通過抑制mT0R 以阻止下游蛋白質(zhì)合成，調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化和代謝，最終抑制異常增生的血管及淋巴管。VEGF 可能是mTOR 信號(hào)傳導(dǎo)通路的上游激活因子和下游效應(yīng)分子[9]。

3 西羅莫司治療脈管畸形的有效性

Proteus 綜合征，又稱變形綜合征，是一種極其罕見的靜脈畸形，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，以皮膚、骨骼及軟組織的不對(duì)稱過度生長(zhǎng)為主要特點(diǎn)。1 例PTEN 基因突變的Proteus 綜合征患兒，口服西羅莫司17 個(gè)月后，疼痛緩解，呼吸、消化以及運(yùn)動(dòng)功能有所改善，CT 檢查顯示前縱隔和骨盆右側(cè)的軟組織腫塊明顯減小，腸系膜淋巴結(jié)減小[10]。遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張（HHT）的典型病變?yōu)槠つw和黏膜出現(xiàn)鮮紅色或紫紅色的毛細(xì)血管或小血管擴(kuò)張，常發(fā)生于手、足、顏面及消化道等部位，尚無藥物可以治療。Skaro 等[11]報(bào)道了1 例肝移植術(shù)后服用西羅莫司的HHT 病例，發(fā)現(xiàn)患者皮膚、頰黏膜以及胃腸道擴(kuò)張的毛細(xì)血管消退，可能與西羅莫司減少合成和促使VEGF 受體降解有關(guān)。K-T（Klippel-Trenaunay）綜合征是一種散發(fā)性疾病，以血管畸形、靜脈曲張和軟組織及骨肥大三聯(lián)征為主要表現(xiàn)。Bessis 等[12]報(bào)道了1 例反復(fù)出血的K-T 綜合征患兒，因閉鎖的深靜脈及淋巴管畸形廣泛肌肉浸潤(rùn)，無法采用手術(shù)、硬化注射等治療方式，嘗試使用西羅莫司治療，卻意外糾正了貧血，MRI 示病灶減小。推測(cè)KTS 的發(fā)病機(jī)制和AGGF1-PI3K-AKT 信號(hào)軸有關(guān)，可能是西羅莫司起效的原因。

西羅莫司對(duì)脈管畸形的治療效果并不僅僅是個(gè)案報(bào)道，大量證據(jù)表明該藥物在脈管畸形領(lǐng)域發(fā)揮著不可替代的作用?？úㄎ鳂恿馨凸芰霾。↘aposiform Lymphangiomatosis，KLA）是先天性血管畸形的一種，預(yù)后不良，西羅莫司可能成為KLA 的一線治療用藥。據(jù)報(bào)道，80%的KLA 患者服用西羅莫司后表現(xiàn)出快速或持續(xù)的改善[13]。局部淋巴管畸形可通過硬化劑注射或手術(shù)切除來控制，但某些區(qū)域的淋巴管畸形，如頜面部、氣管、縱隔等處，采用西羅莫司治療，效果可能更好[14]。近年來，有大量關(guān)于西羅莫司成功治療巨大囊性和微囊性淋巴管畸形的報(bào)道，西羅莫司已被證明可以縮小病灶，減輕淋巴滲漏以及降低感染概率。廣泛性淋巴異常（GLA）和Gorham-Stout ?。℅SD）是罕見的復(fù)雜淋巴管畸形，可以發(fā)生在多個(gè)部位，如骨骼、胸腔、脾臟、腹膜后、胃腸道等，常并發(fā)呼吸困難、病理性骨折、器官功能障礙，甚至死亡，沒有合適的藥物療法，只能采取姑息性的手術(shù)治療。最新的數(shù)據(jù)表明，西羅莫司可用于治療復(fù)雜淋巴異常。通過對(duì)患者的多中心系統(tǒng)回顧和前瞻性2 期臨床試驗(yàn)，以影像學(xué)表現(xiàn)、生活質(zhì)量（QOL）和臨床狀態(tài)為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，Ricci 等[15]認(rèn)為西羅莫司可有效減輕GLA 和GSD 患者的癥狀和功能障礙。不僅如此，西羅莫司很有可能是藍(lán)色橡皮乳頭樣痣綜合征（Blue rubber bleb nevus syndrome，BRBNS）患者的有效治療選擇。BRBNS 是一種罕見的靜脈淋巴管畸形，涉及皮膚和胃腸系統(tǒng)，可導(dǎo)致消化道出血、貧血及腸套疊等癥狀，典型病變高出表面，具有藍(lán)色痣樣外觀和橡皮樣彈性。Yuksekkaya 等[16]報(bào)道潑尼松龍和α-干擾素治療失敗后，西羅莫司成功控制了BRBNS 患者的消化道出血，并縮小了病灶范圍。西羅莫司治療BRBNS 的作用確切，雖不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但總體來說是安全的，可能是治療BRBNS 的一個(gè)非常有前景的藥物[17]。

口服西羅莫司治療脈管畸形效果較好，外用也具有一定的效果。1 例手術(shù)治療后復(fù)發(fā)的微囊型淋巴管畸形，外用西羅莫司治療3 個(gè)月后病灶完全清除，隨訪8 個(gè)月未見復(fù)發(fā)[17]。有研究報(bào)道，外用西羅莫司治療脈管畸形有一半的應(yīng)答率[18]。另外，最新的一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究表明，局部外用西羅莫司可能會(huì)增強(qiáng)激光治療毛細(xì)血管畸形的效果[19]。

雖然證據(jù)有限，但西羅莫司確實(shí)在治療某些復(fù)雜的脈管畸形中起作用。對(duì)于傳統(tǒng)方法治療失敗或復(fù)發(fā)的脈管畸形，服用西羅莫司后呈現(xiàn)不同程度的功能改善，疼痛減輕，病灶減小，功能恢復(fù)，生活質(zhì)量得到提高[20-22]。

4 西羅莫司治療脈管畸形和其他疾病的安全性

1 項(xiàng)對(duì)西羅莫司治療腎移植患者的回顧性研究表明，500名患者共發(fā)生不良反應(yīng)468 例，其中高脂血癥182 例（38.9%）、感染和發(fā)熱62 例（13.2%）、肝功能異常54 例（11.5%）[23]。可見西羅莫司用于腎移植患者，不良反應(yīng)較多。

西羅莫司應(yīng)用在脈管畸形領(lǐng)域，已知的副作用包括：一過性轉(zhuǎn)氨酶升高、血脂增多、黏膜炎、輕度血小板增多、感染風(fēng)險(xiǎn)增加等[24-26]，大多輕微可耐受。Wiegand 等[27]回顧分析了71 例脈管畸形接受西羅莫司治療的病例，認(rèn)為西羅莫司對(duì)脈管畸形的改善率達(dá)80%以上，與藥物相關(guān)的副作用少且多在可控范圍內(nèi)，僅有7%患兒需停藥。Nadal 等[28]的結(jié)論與之相似。西羅莫司用于腎移植術(shù)后推薦的谷濃度為15～20 ng/mL，對(duì)于血管性病變推薦的谷濃度為10～15 ng/mL[29]。其藥物毒副反應(yīng)呈劑量依賴性，脈管畸形患者所用的藥物劑量較小，并且基礎(chǔ)疾病不一樣，這極有可能是西羅莫司治療脈管畸形安全性高的原因。值得一提的是，西羅莫司治療窗窄，個(gè)體差異大，用藥應(yīng)該遵循個(gè)體化給藥方案，定期監(jiān)測(cè)血藥濃度，并及時(shí)調(diào)整給藥劑量，這對(duì)增強(qiáng)西羅莫司的療效，降低不良反應(yīng)發(fā)生率有重要意義。

隨著對(duì)該藥物進(jìn)一步的探索，發(fā)現(xiàn)西羅莫司在皮膚病、胰島素分泌失調(diào)性疾病、自身免疫性疾病、藥物洗脫支架等方面均有著較好的應(yīng)用價(jià)值，并且安全性較高。結(jié)節(jié)性硬化癥（Tuberous Sclerosis，TSC）是一種常染色體顯性遺傳病，以全身多種組織器官出現(xiàn)錯(cuò)構(gòu)瘤樣增生為特征，可累及腦、心臟、腎臟、肺臟、皮膚等多個(gè)器官，可導(dǎo)致面部血管纖維瘤、色素脫失斑、腦皮質(zhì)結(jié)節(jié)、腦室管膜下結(jié)節(jié)、癲癇、認(rèn)知障礙等，預(yù)后較差。Nathan 等[30]認(rèn)為，西羅莫司可改善TSC 皮膚腫瘤，而且在治療后至少64 個(gè)月內(nèi)能保持療效，治療過程中皮膚黏膜的不良事件較常見，但一般可耐受。高胰島素血癥是導(dǎo)致嚴(yán)重、持續(xù)性新生兒低血糖的最常見原因。Senniappan 等[31]采用西羅莫司治療4 例嚴(yán)重高胰島素血癥的嬰兒，發(fā)現(xiàn)所有患兒都對(duì)西羅莫司有較好的反應(yīng)，并且隨訪1 年內(nèi)無重大不良事件發(fā)生，認(rèn)為西羅莫司可以替代胰腺次全切除術(shù)，用于治療先天性高胰島素血癥。

5 問題和思考

近年來還有一些其他藥物[32-33]被人們用來治療脈管畸形，如貝伐單抗或西地那非，但應(yīng)用前景遠(yuǎn)不如西羅莫司。西羅莫司不但效果顯著，而且藥物副反應(yīng)大多較輕，有望成為治療脈管畸形的一線用藥。但尚存在以下問題亟待解決：①西羅莫司是否可能有其他信號(hào)通路作用于脈管畸形；②西羅莫司的最佳劑量、目標(biāo)血液水平以及治療持續(xù)時(shí)間還未明確；③現(xiàn)有報(bào)道的案例隨訪時(shí)間短，是否可能數(shù)年后復(fù)發(fā)；④目前還未進(jìn)行大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，是否可能有嚴(yán)重不良反應(yīng)暫時(shí)未知；⑤細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，西羅莫司可影響骨的發(fā)育，兒童患者服用西羅莫司，是否會(huì)對(duì)其生長(zhǎng)發(fā)育有影響。以上問題促進(jìn)我們進(jìn)行更多的病例探索及生物分子機(jī)制的研究，以使西羅莫司能夠更加安全有效地應(yīng)用于脈管畸形患者。