miR-155在糖尿病腎病中作用的研究進展

王偉琳，孫秀麗

（1．內(nèi)蒙古科技大學包頭醫(yī)學院，內(nèi)蒙古 包頭 014000；2．包頭市中心醫(yī)院，內(nèi)蒙古 包頭 014000）

1 糖尿病腎病發(fā)病特點

1.1 糖尿病發(fā)病現(xiàn)狀

糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）是1型和2型糖尿病中最嚴重的微血管并發(fā)癥之一[1]，目前被認為是全世界終末期腎?。‥SRD）的最常見原因[2]。1980年～2010年間，糖尿病和CKD在所有已報告的慢性病中增長率最高，預(yù)計到2040年，糖尿病患病率將會增長至10%，即全球?qū)?.42億人患有糖尿病[3]，糖尿病的高發(fā)將不可避免地出現(xiàn)其相關(guān)并發(fā)癥患者的數(shù)目激增。

1.2 糖尿病腎病發(fā)病機制

DKD是終末期腎病的主要病因，其臨床特點為出現(xiàn)早期不易檢測出來微量白蛋白尿、腎臟損傷伴水腫、高脂血癥、低蛋白血癥和大量蛋白尿。DKD的易感因素包括遺傳原因、種族、高血糖、胰島素抵抗、腎小球內(nèi)高血壓和超濾等。高血糖會導(dǎo)致許多有害后果，包括細胞因子合成上調(diào)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活、晚期糖基化終產(chǎn)物和活性氧生成、蛋白激酶C活性增加，驅(qū)動NO和NF-κB內(nèi)皮和血管調(diào)節(jié)通路與胰島素抵抗[4]。這些損傷導(dǎo)致腎小球濾過率下降，使腎臟出現(xiàn)一系列的病理改變：如系膜過度擴張、結(jié)節(jié)性腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化[5]，導(dǎo)致早期DKD可能，隨病情加重最終導(dǎo)致腎功能衰竭。但關(guān)于糖尿病腎病的確切發(fā)病機制尚不明確，現(xiàn)大量研究已證實多種miRNA在腎臟表達，并且它們的異常調(diào)控與腎臟功能失調(diào)和腎臟疾病密切相關(guān)[6]。

2 miR-155作用特點

MiR-155是人類體內(nèi)由MIR155宿主基因或MIR155 hg編碼的microRNA，現(xiàn)已有許多研究發(fā)現(xiàn)miRNA-155通過抑制或降解靶基因mRNA參與生物體的多種生理及病理過程，在多種疾病如腫瘤[7]、類風濕性關(guān)節(jié)炎[8]、外周動脈血管疾病[9]等發(fā)生發(fā)展起到重要作用。

3 miR-155與糖尿病腎病的研究現(xiàn)狀

3.1 miR-155參與DKD纖維化

隨著DKD的高發(fā)病率，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)miR-155的異常表達可不同程度的影響DKD的發(fā)生發(fā)展。DKD最主要的組織學改變?yōu)槟I小球彌漫性的纖維化，有研究發(fā)現(xiàn)miR-155可以通過調(diào)控Smad5促進DKD腎臟纖維化[10]，2015年有研究發(fā)現(xiàn)miR-155-5p在低氧條件下通過調(diào)節(jié)TGF-β1促進近端小管細胞和EMT的纖維化[11]。MiR-155-5p在DKD患者細胞中參與形成p53/miR-155-5p/Sirt1環(huán)路，該環(huán)路的存在對DKD腎小管損傷和腎纖維化中起到重要作用[12]。有研究人員通過對小鼠腎系膜細胞體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)高糖可下調(diào)miR-155通過上調(diào)AT1表達及促進粗纖維化因子、細胞外基質(zhì)蛋白的合成參與DKD發(fā)展[13]。

3.2 miR-155通過其他途徑參與DKD發(fā)生、發(fā)展

蘭州大學一項研究通過臨床試驗研究發(fā)現(xiàn)DKD患者血清miR-155-5p表達水平顯著低于糖尿病患者及健康人群，并發(fā)現(xiàn)DKD患者血清miR-155-5p表達水平與其eGFR 呈正相關(guān)，與尿蛋白排泄率呈負相關(guān)[14]，后續(xù)通過構(gòu)建動物模型進一步研究miR-155-5p與其目標靶基因ETS1的表達變化發(fā)現(xiàn)miR-155在db/db小鼠的血清及腎組織表達水平隨DKD進展進行性升高，預(yù)測miR-155可能參與DKD的發(fā)病[15]。Xu Lin等人通過構(gòu)建動物模型發(fā)現(xiàn)miR-155缺乏可促進腎素乙?；?，減輕高血糖腎病腎損害；miR-155不足可顯著降低IL17A表達導(dǎo)致的腎損害，預(yù)測miR-155可能保護高血糖誘導(dǎo)腎病的新靶點[16]。

4 結(jié) 論

現(xiàn)在越來越多的學者致力于研究miRNAs作用于DKD的確切發(fā)病機制，隨著研究結(jié)果的明朗，對分子靶向藥的研究也有了初步方向。但現(xiàn)在將miRNA靶向與目前可用藥物結(jié)合起來治療DKD仍存在一些挑戰(zhàn)，從而還需要更細化的研究找到更適合人類治療的新靶點，降低DKD的發(fā)病率，提高患者生存率及生活質(zhì)量。