主觀認(rèn)知下降的相關(guān)干預(yù)及治療

吳明豪 于恩彥

作者單位：233030 蚌埠醫(yī)學(xué)院研究生院（吳明豪）

310022 浙江省腫瘤醫(yī)院（于恩彥）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是癡呆癥最常見的原因，起病緩慢，是以記憶下降為主的認(rèn)知功能障礙，呈進行性加重，目前仍無法逆轉(zhuǎn)。根據(jù)2015年世界阿爾茨海默病報告［1］顯示，全球有4680萬人患有AD，預(yù)計到2030年，這一數(shù)字將增加至7470萬，到2050年將增加至1.315億。2015年估計AD治療總成本為8180億美元，預(yù)計到2018年將上升至1萬億美元，這將會帶來極大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。世界衛(wèi)生組織已將AD的經(jīng)濟和社會影響視為公共衛(wèi)生優(yōu)先事項［2］。AD早期干預(yù)來減少或改善認(rèn)知功能下降，也已經(jīng)是一個引人注目的公共衛(wèi)生問題。但是到目前為止，對于AD的治療仍缺乏有效療法，提示在AD的更早階段進行預(yù)防及干預(yù)，可能會對延緩AD進展起到至關(guān)重要的作用。

1 AD的治療現(xiàn)況

目前治療AD的藥物主要針對膽堿能和谷氨能的神經(jīng)傳遞，包括膽堿酯酶抑制劑（AChEIs）和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，對AD的認(rèn)知癥狀有一定的改善作用，但是難以阻止疾病的進展。目前的實驗室工作及臨床實驗表明，即使在輕度認(rèn)知功能障礙（Mild cognitive impairment，MCI）階段和AD早期階段進行干預(yù)和治療，預(yù)后仍然不理想。很多新藥物也在進行試驗，然而都只是在MCI階段和AD早期階段進行的試驗，3期臨床試驗階段的療效不太樂觀，一些關(guān)于疾病修飾療法的研究也屢遭失敗。說明AD的早期干預(yù)及治療可能需要在MCI階段之前進行。大量的研究和臨床工作都在尋找AD的疾病修飾療法，以延緩進展成癡呆的速度。但迄今為止，仍無任何已知的干預(yù)措施能夠治愈AD，在延緩AD的進展方面也少有突破。AD的治療策略也逐漸從專注于癡呆人群的治療向AD臨床前階段人群的早期發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)變，其目的是在明顯的臨床癥狀出現(xiàn)之前進行預(yù)防及干預(yù)。

2 SCD的定義

很多個體在客觀認(rèn)知下降之前，記憶或者其他認(rèn)知領(lǐng)域有了自我感知的下降。1982年Reisberg等［3］提出相關(guān)概念之后，Jessen等［4］于2014年提出了主觀認(rèn)知下降（subjective cognitive decline，SCD）的診斷框架，將SCD定義為患者自身感知到認(rèn)知水平較前下降，但是客觀檢查并沒有達(dá)到MCI或癡呆的程度，并且這種認(rèn)知下降是持續(xù)性的，與急性事件無關(guān)，并且不是由焦慮抑郁等負(fù)性情緒引起或其他精神神經(jīng)疾病，如代謝性疾病、感染、藥物濫用、中毒以及系統(tǒng)性疾病等導(dǎo)致。同時也指出，疊加以下條件的SCD為AD臨床前期SCD 的可能性大：（1）以記憶下降為主要表現(xiàn)，而不是其他認(rèn)知領(lǐng)域損害；（2）疾病時間≤5年；（3）起病年齡≥60歲；（4）總是擔(dān)心認(rèn)知下降；（5）感覺自己的認(rèn)知比同年齡的人差；（6）認(rèn)知下降得到知情者證實；（7）有載脂蛋白Eε4（APOEε4）基因型；（8）有AD生物標(biāo)志物依據(jù)。

3 SCD干預(yù)的重要性

記憶的主觀下降在老年人群中很普遍，是一種非特定的癥狀。其與許多情況有關(guān)，如正常的老化、人格特征、精神疾病、神經(jīng)和內(nèi)科疾病、藥物濫用和藥物治療［4］。SCD是一種主觀感受，其也容易受到情感、個性、健康問題的影響。目前SCD被廣泛認(rèn)為與情感狀態(tài)相關(guān)，特別是焦慮、抑郁之間存在較為復(fù)雜的關(guān)系。通過系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)［5］，橫斷面研究結(jié)果一致認(rèn)為，SCD與情感癥狀之間存在正相關(guān)。但是縱向研究的結(jié)果不完全相同，但也表明了SCD與抑郁之間可能存在的相互影響。SCD與焦慮之間的關(guān)系似乎是由對功能喪失的擔(dān)憂所驅(qū)動的。在與專業(yè)人員咨詢后，SCD個體的焦慮會被削弱或消除。雖然該部分SCD人群存在焦慮、抑郁、人格等問題，然而，這些研究對象并不一定符合精神疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。對于這些在情感、個性和健康問題的影響下出現(xiàn)SCD的個體，干預(yù)可以改善心理功能和整體生活質(zhì)量。

在SCD人群中有相當(dāng)部分人在后來的隨訪中被發(fā)現(xiàn)患有MCI、AD或其他類型的認(rèn)知障礙。橫斷面研究顯示在SCD的人群中有AD相關(guān)的生物標(biāo)志物證據(jù)，會增加AD臨床前期的患病率［6］?？v向隨訪研究也發(fā)現(xiàn)，SCD會增加未來的認(rèn)知功能下降以及轉(zhuǎn)化成MCI和AD癡呆的風(fēng)險［7］。系統(tǒng)綜述結(jié)果表明，在老年人群中，主觀認(rèn)知下降的老年人轉(zhuǎn)化成癡呆或輕度認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險為1.5～3倍［8］。薈萃分析結(jié)果也表明，有主觀記憶下降但無客觀認(rèn)知損害的老年人，患癡呆癥的幾率是沒有主觀認(rèn)知下降的老年人的兩倍［9］。神經(jīng)影像學(xué)、神經(jīng)病理學(xué)和生物化學(xué)研究證據(jù)顯示，AD在臨床癡呆癥狀出現(xiàn)前幾年，甚至幾十年其病理生理過程即已開始［14］。另一方面，一些主觀認(rèn)知下降的個體在標(biāo)準(zhǔn)化的認(rèn)知測試中未出現(xiàn)相應(yīng)認(rèn)知受損表現(xiàn)，也可能與認(rèn)知功能的代償有關(guān)。對于部分老年人，SCD可能代表了一個AD的臨床前階段。因此，SCD人群是AD的重要干預(yù)目標(biāo)。

4 SCD的藥物治療

銀杏葉提取物目前被廣泛應(yīng)用于與年齡相關(guān)疾病的研究和臨床試驗，也包括各種退行性疾病，如AD、血管性癡呆等。在AD患者中，銀杏葉提取物的服用證明是安全且可耐受的，但是其療效的證據(jù)有限。Canevelli等［11］發(fā)現(xiàn)，AD患者聯(lián)合服用12個月銀杏葉提取物和AChEIs后，MMSE評分出現(xiàn)了小幅度且顯著的改善，但是ADAS-Cog分?jǐn)?shù)并無顯著變化。在SCD人群中的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，通過為期2個月的銀杏葉提取物240mg/d治療的SCD個體，處理任務(wù)的反應(yīng)速度和正確率提高，研究表明了銀杏葉可以改善SCD個體的認(rèn)知靈活性。

藥物干預(yù)主要針對有客觀認(rèn)知下降的人群，在SCD人群中的藥物研究目前較少，數(shù)據(jù)有限，長期療效目前未知，藥物在使用時也會帶來一定的副作用，因此，藥物在這類人群中的使用受到較大的限制。并且考慮到SCD的病因及異質(zhì)性，臨床試驗可能包括非AD臨床前期的個體，服用治療AD的藥物，其療效是不確定的。

5 SCD的非藥物干預(yù)

越來越多的非藥物干預(yù)逐漸用于改善或者維持老年人的認(rèn)知問題，包括認(rèn)知、社會和社會活動等因素，從而提高老年人的生活質(zhì)量。SCD個體也保持相對完整的認(rèn)知功能，且具有更高的認(rèn)知儲備，并且與藥物干預(yù)相比，非藥物干預(yù)無明顯的副作用，且具有更高的成本效益，可能也是SCD干預(yù)的一個可行選擇。目前用于SCD個體的非藥物干預(yù)多種多樣，包括認(rèn)知干預(yù)、社會心理干預(yù)、運動等。Clare等從非藥理學(xué)的角度將認(rèn)知干預(yù)劃分為認(rèn)知刺激、認(rèn)知康復(fù)和認(rèn)知訓(xùn)練。認(rèn)知康復(fù)目前應(yīng)用于認(rèn)知障礙的老年人，在SCD人群中未有相關(guān)研究報道。另外兩種干預(yù)措施已應(yīng)用于SCD的老年人，主要以認(rèn)知訓(xùn)練為主。

5.1 認(rèn)知刺激 認(rèn)知刺激，是一種個體化的非特異性的干預(yù)方式，參與者可以通過群體活動來訓(xùn)練他們的社會功能和認(rèn)知功能，包括小組討論、有組織的休閑活動以及一些與過去的經(jīng)歷和記憶有關(guān)的針對性的治療性談話。Clare等［12］將認(rèn)知刺激定義為參與一系列的活動和討論（通常是在一個小組中），目的是提高社會功能和認(rèn)知功能。

最新的一篇系統(tǒng)綜述［13］，回顧了15項關(guān)于輕中度AD患者的認(rèn)知刺激干預(yù)的隨機對照研究，結(jié)果表明接受認(rèn)知刺激干預(yù)與接受常規(guī)護理的輕中度AD患者相比，其認(rèn)知能力和生活質(zhì)量均有顯著提高。在MCI人群的小樣本隊列研究也顯示［14］，認(rèn)知刺激在提高MCI的聯(lián)想記憶能力方面比在正常老年人中更突出。單獨用于SCD的認(rèn)知刺激研究較少，Tsai等［15］基于社區(qū)SCD個體進行的認(rèn)知刺激及認(rèn)知訓(xùn)練影響的評估研究發(fā)現(xiàn)，SCD個體在接受認(rèn)知刺激及認(rèn)知訓(xùn)練后，總體認(rèn)知功能得到改善，并且進行認(rèn)知訓(xùn)練的SCD個體語言記憶測試得到改善。并且這些改善在6個月后仍然存在。

5.2 認(rèn)知訓(xùn)練 認(rèn)知訓(xùn)練的目的是改善或維持個體的認(rèn)知功能，以達(dá)到降低認(rèn)知下降的風(fēng)險，主要針對單個個體或者可以在小群體中實施，可以通過紙筆或者在電腦上進行操作。包括記憶、執(zhí)行功能、加工速度等方面的標(biāo)準(zhǔn)化任務(wù)的指導(dǎo)性練習(xí)。根據(jù)每個人的認(rèn)知能力水平進行調(diào)整認(rèn)知訓(xùn)練的難度，從而達(dá)到最佳效果。

在健康老年人中進行的大樣本認(rèn)知訓(xùn)練干預(yù)的隨機對照研究，發(fā)現(xiàn)記憶訓(xùn)練、推理訓(xùn)練及處理速度的訓(xùn)練干預(yù)都可以提高認(rèn)知功能，延緩認(rèn)知下降，改善日常生活功能，并且具有持久性。同樣，SCD個體也保持相對完整的認(rèn)知功能，且具有較高的認(rèn)知儲備。在SCD人群中的認(rèn)知訓(xùn)練干預(yù)同樣有一定療效［16-17］。

5.3 心理治療 心理治療對SCD的認(rèn)知和行為干預(yù)也有一定的效益。Smart等［18］的小樣本的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，為期8周的正念訓(xùn)練不僅可以改善SCD個體的心理功能，即減少認(rèn)知方面的抱怨，提高記憶自我效能，也可以改善注意力，尤其是即刻注意力，而且能夠增加大腦神經(jīng)元的可塑性。

5.4 運動 研究發(fā)現(xiàn)，運動可以影響心血管系統(tǒng)，也可以直接增加神經(jīng)的可塑性，被認(rèn)為具有神經(jīng)保護作用［19］。大量的關(guān)于運動對于衰老和癡呆認(rèn)知活動的影響的系統(tǒng)綜述和薈萃分析，也表明運動可以改善認(rèn)知，并且可以降低癡呆的風(fēng)險［20］。日本一項為期17年的前瞻性隊列研究［21］，發(fā)現(xiàn)在社區(qū)普通人群中無癡呆的老年人，每周在閑暇時間里進行一次或多次運動可以降低AD的長期風(fēng)險。Lautenschlager等［22］發(fā)現(xiàn)，SCD的成年人中，為期6個月的身體活動項目在18個月的隨訪期間對認(rèn)知能力的提高有顯著的改善。德國一項大型對照研究［23］，納入了2526例受試者的大型對照研究，發(fā)現(xiàn)較少的運動和SCD早期階段的AD風(fēng)險增加有關(guān)，而SCD后期階段和MCI階段的進展為AD的風(fēng)險無明顯差異。說明在SCD早期階段，運動具有最高的保護潛力。

5.5 綜合性干預(yù) 研究發(fā)現(xiàn)［24］，大約35%的AD與9個可控的風(fēng)險因素作用有關(guān)，包括少年期低教育、中年高血壓、中年肥胖、聽力損失、老年抑郁、糖尿病、缺乏身體活動、吸煙和社會隔離。Baumgart等［25］總結(jié)了阿爾茨海默病協(xié)會對認(rèn)知功能下降和癡呆的可改變危險因素的證據(jù)狀況，該協(xié)會認(rèn)為，從以人群為基礎(chǔ)的角度來看，有強有力的證據(jù)表明，定期的體育活動和心血管風(fēng)險因素（糖尿病、肥胖、吸煙和高血壓）的管理可以降低認(rèn)知能力下降的風(fēng)險，并可能降低患AD的風(fēng)險。另有強有力的證據(jù)表明，健康的飲食和終生學(xué)習(xí)/認(rèn)知訓(xùn)練也可以降低認(rèn)知能力下降的風(fēng)險。Barnes等［26］通過不同的認(rèn)知訓(xùn)練及運動類型的聯(lián)合干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，在不活躍的SCD人群中，12周的認(rèn)知和運動的聯(lián)合干預(yù)對總體認(rèn)知功能有顯著的影響，研究并未發(fā)現(xiàn)不同的認(rèn)知訓(xùn)練內(nèi)容及運動的類型之間的聯(lián)合對于認(rèn)知功能改善的差異性，這些發(fā)現(xiàn)可能反映了實踐的影響，也可能表明在這類SCD人群中，認(rèn)知活動的頻率比活動類型更重要。Wilson等［27］進行的基于健康老年人的前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)，在平均4.5年的隨訪中，參與認(rèn)知活動的頻率與進展成AD的風(fēng)險有關(guān)，高頻率的認(rèn)識活動可以顯著降低進展成AD的風(fēng)險。Small等［28］研究發(fā)現(xiàn)短期的健康生活方式，結(jié)合認(rèn)知訓(xùn)練和身體鍛煉、減壓和健康飲食，對SCD個體的認(rèn)知功能和大腦新陳代謝有顯著影響。這樣的綜合干預(yù)可能會對SCD人群帶來更大的獲益。

6 總結(jié)

SCD階段很可能會成為AD的干預(yù)及治療的更有效的時間窗，成為延緩認(rèn)知下降及神經(jīng)退化的一個更佳時期，在此階段的干預(yù)及治療，更有可能實現(xiàn)疾病的改善。然而目前尚未明確用于治療SCD的藥物，對于非藥物干預(yù)研究的證據(jù)也有限。在這一領(lǐng)域，未來會需要更多的縱向研究來探究更有效的方式，從而更早地控制AD的進展。