胰腺癌綜合診治指南(2018 版)解讀

李浩 張師蓉 劉亮 虞先濬

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科，復(fù)旦大學(xué)胰腺腫瘤研究所，上海胰腺腫瘤研究所，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

【提要】 胰腺癌是惡性程度極高的消化系統(tǒng)腫瘤，其5年存活率不足8%。近年來(lái)我國(guó)胰腺癌在臨床和基礎(chǔ)研究都取得長(zhǎng)足的進(jìn)步，但缺少符合我國(guó)國(guó)情的胰腺癌診治指南。為進(jìn)一步規(guī)范胰腺癌的診斷與治療，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)胰腺癌專業(yè)委員會(huì)結(jié)合近年來(lái)國(guó)內(nèi)外在胰腺癌診治領(lǐng)域的最新進(jìn)展，制定《胰腺癌綜合診治指南(2018版)》，內(nèi)容主要包括胰腺癌的診斷和分型、分期，以外科、化療和放療為主的綜合治療。該指南除規(guī)范了診治策略外，還以問題導(dǎo)向的方式對(duì)胰腺癌綜合診治中的熱點(diǎn)問題進(jìn)行討論，反映了當(dāng)前對(duì)于中國(guó)胰腺癌的基本認(rèn)識(shí)和診治現(xiàn)狀，值得參考、學(xué)習(xí)和借鑒。

胰腺癌是人體消化系統(tǒng)中惡性程度最高的腫瘤。2017年美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)頒布的數(shù)據(jù)顯示，美國(guó)胰腺癌新發(fā)預(yù)估病例數(shù)中男性列第11位、女性列第8位，位列惡性腫瘤死亡率第4位[1]。中國(guó)國(guó)家癌癥中心的數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌位列中國(guó)城市男性惡性腫瘤發(fā)病率第8位，大城市人群惡性腫瘤死亡率第5位[2-3]。綜合看來(lái)，胰腺癌的發(fā)病現(xiàn)狀在全球范圍內(nèi)有著急速上升的趨勢(shì)。我國(guó)幅員遼闊，各個(gè)地方醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展不均衡，各級(jí)醫(yī)院的醫(yī)療水平參差不齊，我國(guó)現(xiàn)階段的胰腺癌診治情況差強(qiáng)人意。

在新思維理念的指導(dǎo)下，在多學(xué)科協(xié)作、個(gè)體化診療以及多中心跨區(qū)域臨床試驗(yàn)的參與下，胰腺癌的臨床治療模式不斷地被修正改進(jìn)。筆者結(jié)合最新的中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)胰腺癌專業(yè)委員會(huì)發(fā)布的胰腺癌綜合診治指南(2018 版)(簡(jiǎn)稱新版指南)[4]，就胰腺癌綜合治療的熱點(diǎn)問題和常見問題進(jìn)行解讀。

一、胰腺癌治療理念的更新

傳統(tǒng)的胰腺癌治療是以外科手術(shù)為主導(dǎo)的模式，診療過(guò)程中被動(dòng)性大，隨意性強(qiáng)，全方位診療策略差。在腫瘤學(xué)新理念的推動(dòng)下，胰腺癌的診治已進(jìn)入多學(xué)科協(xié)作診療模式(multiple disciplinary team, MDT)時(shí)代。MDT以患者及疾病為中心，通過(guò)多學(xué)科的討論和協(xié)作為患者制定個(gè)性化治療方案，使臨床收益最大化。在結(jié)合患者體能狀況的基礎(chǔ)上，多學(xué)科專家通過(guò)分析腫瘤臨床特征和分子生物學(xué)特征而制定出最佳的個(gè)體化治療方案。在新版指南中，高通量測(cè)序技術(shù)結(jié)合系統(tǒng)生物學(xué)進(jìn)行胰腺癌分子水平上的分型研究以及利用移植瘤動(dòng)物模型進(jìn)行藥物敏感性的研究為胰腺癌的“個(gè)體化診療”提供了新的思路和策略。臨床試驗(yàn)的開展以及多中心跨區(qū)域合作為胰腺癌新藥研發(fā)和治療方案的優(yōu)化提供了高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。MDT有助于胰腺癌的明確診斷和系統(tǒng)治療，從而獲得更好的療效和預(yù)后，因此胰腺癌患者的診斷及治療各個(gè)階段均應(yīng)開展MDT討論，制定出最優(yōu)的個(gè)體化治療方案。

二、活檢部位的選擇

穿刺活檢取得組織病理學(xué)和(或)細(xì)胞學(xué)檢查是胰腺癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。穿刺部位的正確選擇不僅可以提高診斷的準(zhǔn)確性，還可以減少穿刺并發(fā)癥。穿刺活檢既不會(huì)造成癌細(xì)胞的擴(kuò)散，也不會(huì)影響后續(xù)手術(shù)的操作。新版指南根據(jù)臨床實(shí)踐和國(guó)內(nèi)外研究指出，活檢部位的選擇應(yīng)根據(jù)患者的基本情況，如患者的身體狀況、腫瘤的位置、有無(wú)轉(zhuǎn)移等。若胰腺癌無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，取材部位為胰腺原發(fā)病灶，沒有或僅合并輕度胰腺炎時(shí)應(yīng)盡量避開水腫的胰腺組織，盡量穿刺胰腺內(nèi)腫塊的實(shí)質(zhì)部分，必要時(shí)可進(jìn)行多點(diǎn)穿刺活檢；合并較重胰腺炎或有胰管擴(kuò)張時(shí)最好不要穿刺以免加重胰腺炎；若胰腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移，取材部位可選轉(zhuǎn)移病灶，如肝臟病灶。

三、胰腺癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的制定

新版指南與既往指南顯著不同之處是把胰腺癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)寫入指南。按照美國(guó)NCCN胰腺癌診治指南及中國(guó)胰腺癌診治規(guī)范，病理學(xué)證據(jù)仍然是胰腺癌診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但在具體的操作過(guò)程中，因?yàn)橐认偬厥獾慕馄饰恢煤鸵认侔┨厥獾纳飳W(xué)性狀，患者主觀上對(duì)胰腺癌的認(rèn)識(shí)不足及損傷性檢查的恐懼，客觀醫(yī)療環(huán)境、條件及技術(shù)水平參差不齊等諸多因素，臨床獲取病理學(xué)證據(jù)較為困難，阻礙治療的進(jìn)行[5]。新版指南推出臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)符合時(shí)代的需求，將為中國(guó)從事胰腺癌診治的臨床醫(yī)師提供切實(shí)可行的臨床參考，進(jìn)一步提高我國(guó)胰腺癌診治規(guī)范化水平。臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)做到以下幾點(diǎn)，慎重做出臨床決策，開展合理治療：(1)具有血清學(xué)和各類影像學(xué)檢查的完善的臨床資料；(2)在內(nèi)鏡醫(yī)師反復(fù)穿刺活檢等專業(yè)介入后，由多名經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)師集中會(huì)診；(3)須與患者充分溝通并獲取其知情同意；(4)在MDT討論后一同制定最終決策，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)治療過(guò)程。

四、術(shù)前是否需要減黃及合理有效的減黃方式

術(shù)前是否需要減黃、減黃的方式及其有效性仍存在爭(zhēng)議。部分觀點(diǎn)認(rèn)為高膽紅素可導(dǎo)致肝、腎、心等重要臟器功能受損，凝血功能異常，免疫系統(tǒng)受損，腸道菌群易位，內(nèi)毒素血癥等，此類病狀降低了患者的手術(shù)耐受力，并相應(yīng)地增加了并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率，因此術(shù)前應(yīng)積極減黃[6]。但隨著越來(lái)越多的術(shù)前減黃的開展，發(fā)現(xiàn)術(shù)前減黃反而會(huì)增加術(shù)后感染性并發(fā)癥發(fā)生率，如出血、腹膜炎、胰腺炎、膽道感染、切口感染以及術(shù)前減黃導(dǎo)致粘連增加手術(shù)難度，延長(zhǎng)住院時(shí)間，增加患者的痛苦和治療成本等[6]。雖然膽紅素水平是決定減黃的重要指標(biāo)，但具體血清總膽紅素大于多少才適合減黃，各個(gè)醫(yī)療中心仍存在一定的爭(zhēng)議。總膽紅素≥300 μmol/L可明顯增加胰腺癌手術(shù)死亡率，應(yīng)積極進(jìn)行減黃；若患者合并發(fā)熱及膽管炎等感染表現(xiàn)，建議術(shù)前減黃；患者擬行新輔助化療，合并黃疸者在治療前亦應(yīng)先減黃。減黃方式可根據(jù)技術(shù)條件選擇內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(ERCP)下置入支架或經(jīng)皮經(jīng)肝膽管引流(PTCD)。選擇時(shí)要綜合進(jìn)行考慮，如所在醫(yī)院的技術(shù)條件，操作者熟練程度，胰腺癌患者的身體狀態(tài)及疾病所處的階段都是重要的考量因素。如擬行微創(chuàng)胰十二指腸切除術(shù)的患者首選PTCD減黃。晚期患者首選方式是微創(chuàng)引流減黃。對(duì)局部進(jìn)展期不可切除胰腺癌或合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者推薦行ERCP下金屬支架置入術(shù)減黃。對(duì)合并上消化道狹窄、梗阻或曾行消化道重建手術(shù)等不能開展ERCP支架置入的梗阻性黃疸患者以及ERCP下支架減黃失敗的患者推薦PTCD。

五、胰腺癌可切除性的評(píng)估

在MDT討論制度框架內(nèi)，新版指南進(jìn)一步細(xì)化與改進(jìn)了胰腺癌可切除性的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)胰腺外科學(xué)組制訂的胰腺癌診治指南(2014)將胰腺癌分為可切除、可能切除、不可切除3種狀態(tài)[7]，新版指南將胰腺癌分為可切除、交界可切除、局部進(jìn)展期和合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌4類。新版指南的分類和國(guó)際分類接軌，分類方法更加精確，更有利于國(guó)內(nèi)外的學(xué)術(shù)交流。評(píng)估是否可切除主要依靠影像學(xué)檢查。不同影像學(xué)手段判斷腫瘤的重點(diǎn)不一樣，增強(qiáng)三維動(dòng)態(tài)CT薄層掃描能清晰顯示腫瘤大小、位置、密度及血供情況；磁共振成像(MRI)可以清晰地顯示胰腺旁淋巴結(jié)和肝臟內(nèi)有無(wú)轉(zhuǎn)移病灶；正電子發(fā)射斷層顯像(PET-CT)可顯示腫瘤的代謝活性和腫瘤負(fù)荷，對(duì)胰外轉(zhuǎn)移和評(píng)價(jià)全身腫瘤負(fù)荷方面具有明顯優(yōu)勢(shì)；內(nèi)鏡超聲(EUS)現(xiàn)在已經(jīng)成為胰腺癌定位和定性診斷最準(zhǔn)確的方法，并逐步成為診斷胰腺癌的首選方法，但內(nèi)鏡超聲下穿刺可能因?yàn)槟[塊太小、位置不佳造成穿刺失敗或取材不佳引起一定的假陰性率。此外，內(nèi)鏡超聲檢查的主觀性較大，對(duì)于操作者要求高。新版指南與既往指南不同是將可切除胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)擴(kuò)大，當(dāng)腸系膜上靜脈及門靜脈受侵犯，但侵犯的界面小于血管周徑的180°且靜脈輪廓規(guī)則視為可切除胰腺癌。同樣對(duì)交界可切除性標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了細(xì)化，表現(xiàn)在對(duì)胰頭頸癌，動(dòng)脈受侵犯或侵犯的交界面未超過(guò)180°可切除重建，或存在變異的肝動(dòng)脈(如侵犯腹腔干動(dòng)脈，但存在起源于腸系膜上動(dòng)脈的替代的副肝右動(dòng)脈)、而靜脈侵犯的交界面程度不限，可切除重建。對(duì)胰體尾癌，腹腔干動(dòng)脈侵犯超過(guò)180°的部分情況但未侵犯腹主動(dòng)脈，且十二指腸動(dòng)脈完整，靜脈侵犯的交界面程度不限，可切除重建。關(guān)于交界可切除胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)增加了“腫瘤侵及多個(gè)動(dòng)脈解剖結(jié)構(gòu)及程度”，其核心問題是在R0切除的基礎(chǔ)上滿足血管重建的條件，以保證重要器官的動(dòng)脈供血。故新版指南在可切除性評(píng)估上更具彈性，一方面考慮腫瘤和血管之間的解剖學(xué)客觀因素，另一方面還需要考慮手術(shù)者技術(shù)水平的主觀因素。

六、標(biāo)準(zhǔn)胰頭癌根治術(shù)中是否聯(lián)合第16組淋巴結(jié)清掃

胰腺癌極易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，標(biāo)準(zhǔn)的胰頭癌根治術(shù)常規(guī)進(jìn)行淋巴結(jié)的清掃。常規(guī)的淋巴結(jié)分站方法將第16組淋巴結(jié)歸于第3站，視為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。目前認(rèn)為胰腺癌患者發(fā)生第16組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移即失去了根治性手術(shù)的意義，但多中心研究證實(shí)腫瘤位于胰頭背側(cè)和鉤突時(shí)第16組淋巴結(jié)陽(yáng)性并不代表有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這部分患者仍可從根治手術(shù)中獲益[8]。新版指南不推薦具備以下特征的胰頭癌患者進(jìn)行第16組淋巴結(jié)清掃：(1)交界可切除腫瘤；(2)術(shù)前高血清腫瘤負(fù)荷(CEA、CA125異常升高，CA19-9≥1 000 U/ml)；(3)第16組淋巴結(jié)呈彌散性轉(zhuǎn)移。

七、微創(chuàng)手術(shù)在胰腺癌中的應(yīng)用

微創(chuàng)外科在過(guò)去20年內(nèi)得到了快速發(fā)展。胰腺癌受限于其位置和鄰近關(guān)系的局限性和復(fù)雜性導(dǎo)致其腹腔鏡手術(shù)發(fā)展遠(yuǎn)遠(yuǎn)滯后于胃腸和膽道等其他腹腔臟器的微創(chuàng)手術(shù)。雖然近年來(lái)微創(chuàng)胰十二指腸切除術(shù)手術(shù)安全性在不斷提高，其仍然是一種復(fù)雜、高風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)，并且需要通過(guò)大量的學(xué)習(xí)曲線和手術(shù)量的積累。微創(chuàng)胰體尾切除術(shù)已在國(guó)內(nèi)外廣泛開展，雖然該切除術(shù)的手術(shù)安全性與開腹手術(shù)相比無(wú)差異，但其“腫瘤學(xué)”獲益仍需高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)[9]。對(duì)可疑局部不可切除和(或)可疑遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者推薦開展腹腔鏡探查。腹腔鏡探查可發(fā)現(xiàn)腹膜和肝臟等器官表面的微小轉(zhuǎn)移病灶，并可切取活檢，判斷胰腺癌分期，彌補(bǔ)目前影像學(xué)檢查無(wú)法精確判斷分期的不足。剖腹手術(shù)前結(jié)合腹腔鏡超聲檢查有助于詳細(xì)了解腫瘤與血管的關(guān)系，判斷腫瘤可切除性。任何一種技術(shù)都有優(yōu)缺點(diǎn)，雖然微創(chuàng)手術(shù)是未來(lái)外科的趨勢(shì)，但要嚴(yán)格把握微創(chuàng)手術(shù)的適應(yīng)證?？偟膩?lái)說(shuō)，安全性和遠(yuǎn)期療效、并發(fā)癥發(fā)生情況等應(yīng)成為選擇手術(shù)方式的最高標(biāo)準(zhǔn)。

八、擴(kuò)大切除術(shù)能否提高胰腺癌手術(shù)療效

擴(kuò)大切除術(shù)是相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)切除而言的。標(biāo)準(zhǔn)切除包括標(biāo)準(zhǔn)的胰十二指腸切除術(shù)、標(biāo)準(zhǔn)的遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)的全胰切除術(shù)，而擴(kuò)大切除術(shù)是在標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上的擴(kuò)大。無(wú)論行標(biāo)準(zhǔn)切除術(shù)還是擴(kuò)大切除術(shù)均需確保胰腺切緣為陰性。目前尚無(wú)明確的胰腺癌擴(kuò)大切除術(shù)指征，推薦開展多中心臨床研究。擴(kuò)大切除術(shù)的不足之處在于手術(shù)耗時(shí)長(zhǎng)，增加了出血量及輸血量，延長(zhǎng)了ICU及總體住院時(shí)間，增加了術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，因此開展擴(kuò)大切除術(shù)需要慎重。推薦開展能達(dá)到R0切除標(biāo)準(zhǔn)的聯(lián)合門靜脈或腸系膜上靜脈切除，否則不建議實(shí)施擴(kuò)大切除術(shù)。擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃或神經(jīng)叢切除對(duì)患者長(zhǎng)期生存的影響目前仍存在爭(zhēng)論，尚需臨床研究證實(shí)。對(duì)于交界可切除和局部進(jìn)展期患者，轉(zhuǎn)化治療后擴(kuò)大切除術(shù)較姑息性治療更能帶來(lái)生存獲益。

九、血清腫瘤標(biāo)志物能否預(yù)測(cè)胰腺癌手術(shù)切除率并判斷預(yù)后

早期診斷和治療是降低胰腺癌病死率、提高預(yù)后的關(guān)鍵措施。盡管近年來(lái)對(duì)胰腺癌血清腫瘤標(biāo)志物的研究不斷深入，但至今尚未有敏感性高和特異性強(qiáng)的血清腫瘤標(biāo)志物用于胰腺癌的篩查和早期診斷。CA19-9是目前臨床上應(yīng)用最多也是價(jià)值最高的胰腺癌腫瘤標(biāo)志物。研究表明術(shù)前血清CA19-9水平越高，胰腺癌手術(shù)切除率越低；手術(shù)前后血清CA19-9變化與術(shù)后生存密切相關(guān)。CA19-9水平在術(shù)后的應(yīng)用較術(shù)前更有價(jià)值[10]，術(shù)后CA19-9降至正常水平的患者一般有較好的預(yù)后。CA125與胰腺癌轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，對(duì)胰腺癌可切除性的預(yù)測(cè)有重要價(jià)值。對(duì)Lewsis抗原陰性和CA19-9不表達(dá)的胰腺癌患者，CA125聯(lián)合CEA有助于預(yù)測(cè)這部分患者的預(yù)后。篩選用于胰腺癌早期診斷和預(yù)后的敏感性和特異性血清學(xué)標(biāo)志物，仍須要借助高通量多組學(xué)研究技術(shù)方法。

十、可切除胰腺癌的化療原則

胰腺癌根治術(shù)后的化療是一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的胰腺癌治療方案。新版指南仍然推薦根治術(shù)后以吉西他濱作為基礎(chǔ)的一線化療方案，也可選擇氟尿嘧啶作為基礎(chǔ)。根據(jù)患者的體能狀態(tài)，將化療起始時(shí)間“盡早”修改為“術(shù)后8周”。新版指南強(qiáng)調(diào)化療開始的時(shí)間根據(jù)身體的狀態(tài)可以適當(dāng)?shù)匮娱L(zhǎng)到12周開始，但化療療程必須滿足6個(gè)療程。同時(shí)，新版指南重視具有高危特征胰腺癌患者的輔助化療問題，包括較高水平的血清CA19-9、較大的胰腺原發(fā)腫瘤、廣泛的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。

綜上所述，在MDT理念推動(dòng)下胰腺癌的常規(guī)診療模式已發(fā)展為由來(lái)自胰腺外科、腫瘤內(nèi)科、放療科、影像科、病理科、分子生物學(xué)等多個(gè)相關(guān)學(xué)科共同制定診療計(jì)劃，在該基礎(chǔ)上組合多種有效治療手段，從而制訂個(gè)體化的治療方案，以期在最大程度上改善胰腺癌患者的預(yù)后及生活質(zhì)量。MDT模式是合理利用多學(xué)科長(zhǎng)處，最大程度避免無(wú)效性治療，高效制定個(gè)性化治療的有效途徑。在指導(dǎo)思想及思維模式上，外科醫(yī)師應(yīng)從形態(tài)學(xué)上升到生物學(xué)，從外科學(xué)上升到腫瘤學(xué)。新版指南基于國(guó)內(nèi)的最新研究成果，根據(jù)我國(guó)國(guó)情提出了詳盡的診療指南，為更多患者得到更加規(guī)范化的診治提供保障，同時(shí)也將提升我國(guó)胰腺癌的診治水平。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突