腹腔熱灌注化療對根治術(shù)后進展期胃癌的治療研究進展

楊軒 鄭松*

胃癌是消化道系統(tǒng)常見惡性腫瘤，近年來我國胃癌發(fā)生率也呈逐年上升的趨勢。因早期胃癌臨床癥狀的隱蔽性，多數(shù)胃癌患者確診時已是進展期，而根治性切除術(shù)是治療進展期胃癌的主要措施。然而，進展期胃癌術(shù)后的5年生存率僅為30%～60%，且術(shù)后單純輔助化療效果不佳，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率較高。而胃癌特有的轉(zhuǎn)移方式——腹膜種植轉(zhuǎn)移是影響腹腔內(nèi)腫瘤療效的主要原因。近年來，腹腔熱灌注化療聯(lián)合根治術(shù)后全身化療為胃癌治療的研究取得了新的進展。本文對近年來國內(nèi)外應(yīng)用腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身化療對胃癌D2根治術(shù)后患者的療效情況作一綜述。

1 胃癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況

進展期胃癌根治術(shù)后經(jīng)全身化療，腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的發(fā)生率仍較高。Lee等在2013年報道805例胃癌D2根治術(shù)后病例，發(fā)生術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移245例，其中腹膜轉(zhuǎn)移率高達58.8%，其中位生存期甚至比其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病例更短［1］。相比之下，結(jié)直腸癌同樣作為常見的消化道惡性腫瘤，其根治術(shù)后的腹膜轉(zhuǎn)移率僅為4%～19%［2］。由此可見，較結(jié)直腸癌而言，胃癌的腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率更高。對于進展期胃癌患者而言，根治術(shù)后僅給予全身化療尚不能有效控制腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，而腹水、疼痛等伴隨癥狀也嚴(yán)重影響患者術(shù)后的生活質(zhì)量。由此可見，盡管已行根治手術(shù)，進展期胃癌術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況仍不樂觀，如何有效控制復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的發(fā)生仍是目前亟待解決的問題。

2 腹腔熱灌注化療的機制及優(yōu)點

腹腔熱灌注化療是將熱療、腹腔化療及腹腔灌洗三者有機結(jié)合的一種技術(shù)。因胃屬于腹腔臟器，盡管已行D2根治術(shù)，手術(shù)后游離腫瘤細(xì)胞常導(dǎo)致腫瘤在腹腔內(nèi)的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，常規(guī)全身化療的藥物在腹腔內(nèi)發(fā)揮作用時濃度已較低，難以徹底殺滅殘留細(xì)胞，此時腹腔熱灌注化療不僅能夠徹底殺滅游離癌細(xì)胞，同時還有著較好的抗癌效果，能夠有效預(yù)防腫瘤在腹腔內(nèi)的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移［3］。因血-腹膜屏障的存在，全身化療對復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移灶的治療效果并不理想。而腹腔熱灌注化療與全身化療相比，在治療腹膜轉(zhuǎn)移、惡性腹水等方面有明顯優(yōu)勢，也更具針對性。除術(shù)后行腹腔熱灌注化療，術(shù)中進行也是常用治療模式。術(shù)中行腹腔熱灌注化療還具有以下優(yōu)點：（1）減少腫瘤細(xì)胞種植在手術(shù)創(chuàng)面的機會；（2）術(shù)中腫瘤負(fù)荷最小，對化療更為敏感；（3）腹腔粘連尚未形成，腹膜能以最大面積與化療藥物接觸［4-5］。

3 國內(nèi)外腹腔熱灌注化療的臨床應(yīng)用

3.1 術(shù)后腹腔熱灌注化療 （1）歐美：PHOENIX-GC Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，腹腔灌注或?qū)τ懈顾奈赴└鼓まD(zhuǎn)移患者有獲益［6］。2014年美國進行的一項前瞻性隨機試驗---GYMSSA試驗，將17例（剔除1例）胃癌術(shù)后患者隨機分為腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身化療組（治療組）和單純?nèi)砘熃M（對照組），結(jié)果顯示治療組平均生存期明顯長于對照組［7］，盡管此項研究入組病例規(guī)模較小，尚不能作為有力的循證依據(jù)，但在“腹腔熱灌注化療成為胃癌術(shù)后有效的輔助治療方法”這一方面產(chǎn)生了積極的影響。法國一團隊對1125例經(jīng)手術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療的腹膜轉(zhuǎn)移癌患者（其中127例來源于胃癌）進行回顧性研究，結(jié)果表明手術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療的治療模式可提高腹膜轉(zhuǎn)移癌患者的長期生存率［8］。（2）亞洲：近年來，國內(nèi)越來越多的研究表明，胃癌根治術(shù)后給予全身化療聯(lián)合腹腔熱灌注化療與僅單純?nèi)砘熛啾龋渖媛拭黠@更高、復(fù)發(fā)率更低、安全性更可靠，患者生存質(zhì)量也有明顯提高［9］。2014年吳稚冰等納入41例胃癌D2根治術(shù)后病例，全部在術(shù)后1個月接受紫杉醇+5-FU靜脈化療，并聯(lián)合順鉑腹腔熱灌注化療，結(jié)果顯示中位無病生存期為40.8個月，中位總生存期為48.0個月，術(shù)后1、2、3年復(fù)發(fā)率分別為14.6%、26.8%和46.3%，該治療方法能夠提高局部進展期胃癌術(shù)后的生存率、降低復(fù)發(fā)率［10］。李心國等對128例進展期胃癌患者進行研究，治療組的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率均顯著低于對照組，而兩組在骨髓抑制、消化道反應(yīng)、末梢神經(jīng)炎等方面的副作用未見明顯差異［11］。在亞洲其他地區(qū)，新加坡及日本的臨床研究顯示，腹腔熱灌注化療對于胃癌術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移的患者有一定療效，且未發(fā)生與該治療相關(guān)的死亡［12］。此外，多項隨機研究證據(jù)已證明腹腔熱灌注化療對減少胃癌術(shù)后腹膜復(fù)發(fā)、延長生存期的優(yōu)勢作用，但仍需要更大規(guī)模的研究支持其作為胃癌術(shù)后腹膜復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療方式［13］。

3.2 術(shù)中腹腔熱灌注化療 除了根治術(shù)后全身化療后給予腹腔熱灌注化療，近年來，減瘤手術(shù)與術(shù)中熱灌注化療相結(jié)合的模式也已在臨床上普遍應(yīng)用，且效果較為理想［14］。對比僅予手術(shù)治療的患者，術(shù)中同時予以腹腔熱灌注化療患者的復(fù)發(fā)率有所降低，同時生存率也有提高［15］。朱正綱對其既往關(guān)于術(shù)中腹腔熱灌注化療的研究，發(fā)現(xiàn)術(shù)中行腹腔熱灌注化療的患者術(shù)后腹膜復(fù)發(fā)率明顯降低，中位生存期較對照組延長，且術(shù)后5年內(nèi)的生存率也有顯著提高［16］。

4 腹腔熱灌注化療的安全性

杭州一腫瘤熱療中心的研究顯示，進展期胃癌根治術(shù)后患者在接受腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療后，Ⅲ級和Ⅳ級骨髓抑制、惡心嘔吐的發(fā)生率＜10%，而Ⅰ級和Ⅱ級的血液毒性、惡心嘔吐、肝腎心功能異常、乏力、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)均耐受良好［17］。2017年的《中國腫瘤熱療臨床應(yīng)用指南》中提到，腹腔熱灌注化療的常見不良反應(yīng)及并發(fā)癥大多是由灌注液中化療藥物濃度過高造成，多數(shù)可通過減低藥物濃度來避免［18］。

5 總結(jié)與展望

腹腔熱灌注化療作為一種輔助治療方法，可與其他各種治療相結(jié)合，形成多種治療模式—“HIPEC+”，其一，在根治手術(shù)后行腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身化療，其二，在手術(shù)中行腹腔熱灌注化療，術(shù)后予全身化療，二者均可延長患者生存期、提高生活質(zhì)量［19］。同時，腹腔熱灌注化療對術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移具有一定的防治作用，治療過程也相對安全。然而，無論是術(shù)中進行，還是術(shù)后聯(lián)合全身化療，腹腔熱灌注化療仍未作為一種標(biāo)準(zhǔn)治療方法，也未被國內(nèi)外任何指南明確承認(rèn)，甚至未曾寫入二線、三線治療方案中。在現(xiàn)有的臨床研究中，樣本量小、隨訪時間短等因素對生存期的評估也有所影響。但眾多研究表明腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身化療對進展期胃癌術(shù)后的生存、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移均有積極影響，表明其在臨床應(yīng)用中是具有一定價值，如何延續(xù)并擴大這種價值則是未來要繼續(xù)研究的課題，而大樣本、多中心、前瞻性無疑是未來此項研究的基礎(chǔ)，也是得出高可信度研究結(jié)果的條件。