血小板減少合并缺血性卒中的診治進(jìn)展

張愛(ài)娟，高琳芝，張愛(ài)元

血小板減少癥常見(jiàn)有免疫性血小板減少（immune thrombocytopenia，ITP）、肝素誘發(fā)的血小板減少（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）、血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）等。缺血性卒中患者急性期的治療涉及溶栓、血管內(nèi)介入治療及抗血小板藥物等治療措施。目前國(guó)際上尚無(wú)針對(duì)合并血小板減少的缺血性卒中患者溶栓、介入、抗凝和抗血小板等治療的大型研究，指南中對(duì)此類患者的治療也無(wú)統(tǒng)一規(guī)范。本文對(duì)常見(jiàn)血小板減少癥的病因和機(jī)制，合并急性缺血性卒中的可能機(jī)制和治療經(jīng)驗(yàn)研究結(jié)果進(jìn)行總結(jié)。

1 血小板減少癥病因

血小板減少癥分輕度、中度（4×104～ 1×105/mm3）和重度（＜4×104/mm3），主要病因有膿毒癥、藥物反應(yīng)、ITP、HIT及TTP等。血小板減少可能有一定的閾值，ITP患者血小板在7×104/mm3～1×105/mm3可以維持凝血穩(wěn)定性，血小板低于5×104/mm3，通常需要終止抗凝治療，而且ITP患者血小板低于1×104/mm3，也基本不發(fā)生皮膚以外的出血[1]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，小鼠血小板減少至正常的70%～80%仍可以維持凝血和止血功能[2]。

1.1 免疫性血小板減少 ITP的發(fā)生與抗血小板抗體有關(guān)，主要是抗血小板膜糖蛋白Ⅱb-Ⅲa及Ⅰb-Ⅸ抗體，抗體激活補(bǔ)體，補(bǔ)體結(jié)合于血小板上，導(dǎo)致血小板被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬。目前對(duì)ITP相關(guān)的缺血性卒中發(fā)病機(jī)制尚不明確，ITP患者血小板計(jì)數(shù)通常低于正常水平，且血小板大小、形態(tài)異常，多數(shù)ITP相關(guān)的缺血性卒中者抗血小板抗體水平會(huì)升高，推測(cè)ITP本身即可能是缺血性卒中的少見(jiàn)原因。

有研究收集2002-2011年首次發(fā)生缺血性卒中的2185例患者資料后發(fā)現(xiàn)，ITP相關(guān)的綜合血栓栓塞事件發(fā)生率是4.1%，其中36.85%是＜45歲的青年患者，而男性占57.89%[3-4]。關(guān)于性別差異在ITP相關(guān)的血栓栓塞事件中的原因，有研究認(rèn)為可能是X染色體對(duì)自身抗體的產(chǎn)生有一定影響，X連鎖基因?qū)τ诰S持和丟失免疫耐受至關(guān)重要[5]。兒童單純ITP患者常有前驅(qū)病毒感染、疫苗接種、幽門(mén)螺桿菌感染等誘因[6]。有研究認(rèn)為ITP相關(guān)的血栓栓塞機(jī)制是血液中產(chǎn)生了血小板微顆粒（platelet microparticles，PMPs），這是血小板激活和破壞的結(jié)果，PMPs可以激活凝血酶和其他凝血因子，進(jìn)而導(dǎo)致血管堵塞和血栓形成[7]。

對(duì)于ITP患者的治療，目前臨床上多推薦免疫抑制治療或者血漿置換方案，并且需要監(jiān)測(cè)PMPs水平，如血小板低于1×104/mm3可以輸注血小板[1]。潑尼松治療后PMPs可降低，減量后若再次升高，可應(yīng)用環(huán)孢素治療1～3個(gè)月，通?？墒筆MPs水平下降至正常水平[8]。慢性ITP患者血小板計(jì)數(shù)＜1×105/mm3可持續(xù)12個(gè)月以上。研究認(rèn)為，對(duì)于慢性ITP患者，血小板3×104/mm3是治療閾值，治療包括高劑量的類固醇激素、靜脈應(yīng)用丙種球蛋白、抗Rh抗體、利妥昔單抗、促血小板生成素類似物等藥物治療及脾切除[9]。

1.2 血栓性血小板減少性紫癜 TTP是一種血栓性、微血管病性血小板減少癥，可能為獲得性或先天性的常染色體隱性遺傳病。獲得性TTP可以由腫瘤、感染、自體免疫病、醫(yī)源性原因等誘發(fā)[10]。血管內(nèi)皮損傷時(shí)可分泌不同大小的血管性血友病因子多聚體，其中超大的血管性血友病因子（ultralarge von Willebrand factor，ULVWF）多聚體是主要的致病因子，而T TP患者缺乏可降解ULVWF為正常大小的血管性血友病因子裂解酶（A disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 motif 13，ADAMTS13）[10]。研究者認(rèn)為，TTP患者先天性缺乏ADAMTS13或繼發(fā)性ADAMTS13被IgG中和，不能裂解ULVWF，因此可誘發(fā)血小板聚集、微血管血栓形成，進(jìn)而可能導(dǎo)致缺血性卒中的發(fā)生[10]。急性獲得性TTP與人類白細(xì)胞抗原（human lymphocyte antigen，HLA）Ⅱ型DRB1*11/DRB1*15等位基因有相關(guān)性[11]。合并缺血性卒中的TTP患者在血栓最初形成時(shí)血小板可以正常，臨床診斷困難，有的患者溶栓后數(shù)天方出現(xiàn)貧血和血小板減少，通過(guò)測(cè)定ADAMTS13低活性和抗ADAMTS13抗體陽(yáng)性可確診。臨床上TTP患者延遲診斷、治療是致命的，病死率幾乎90%，而血漿置換是首選治療方案[11]。

先天性TTP常有9號(hào)染色體q34編碼的ADAMTS13基因缺陷，致無(wú)法降解高黏附性的ULVWF，導(dǎo)致血小板性微血管血栓，進(jìn)而導(dǎo)致缺血性卒中發(fā)生[10]。對(duì)于基因缺陷導(dǎo)致的先天性TTP患者，血漿輸入治療效果較好，輸血后血小板上升可穩(wěn)定48 h以上，之后可繼續(xù)用達(dá)那肝素治療，治愈后的患者30%～40%在10年內(nèi)會(huì)復(fù)發(fā)，通常遺傳性TTP和ADAMTS13活性＜3%者更易復(fù)發(fā)[10]。

1.3 肝素誘發(fā)的血小板減少 HIT是抗凝藥物相關(guān)抗體所致的血小板減少癥，由特異性IgG抗體引起，該抗體可識(shí)別血小板因子4（platelet factor 4，PF4），PF4結(jié)合于肝素或者其他聚陰離子，形成抗PF4/肝素復(fù)合體，引起血小板破壞，并發(fā)生血栓[12]。典型HIT（免疫介導(dǎo)的肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥）通常發(fā)生在靜脈滴注普通肝素（unfractionated heparin，UFH）。大約1周后，少見(jiàn)于皮下注射低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH），也有報(bào)道發(fā)生于骨科手術(shù)后或接受預(yù)防性抗栓藥物磺達(dá)肝葵鈉后，甚至是應(yīng)用華法林時(shí)發(fā)生[12]。在急性缺血性卒中治療中使用UFH時(shí)，HIT發(fā)生率在西方國(guó)家是0.3%，在亞洲是3.1%，HIT發(fā)生率與肝素劑量關(guān)系不確切[13-14]。雙嘧達(dá)莫也可引起不典型的HIT，其發(fā)生率為3.9/100萬(wàn)人，與其他藥物相比，雙嘧達(dá)莫導(dǎo)致的HIT發(fā)生的速度往往更快[15]。當(dāng)應(yīng)用肝素及其類似物的治療中出現(xiàn)血小板減少和血栓事件，就要懷疑HIT的可能性，研究認(rèn)為測(cè)定PF4/H抗體陽(yáng)性可確診為HIT，確診后應(yīng)立即停用上述藥物[12]。

越嚴(yán)重的血小板減少，預(yù)示血栓形成的危險(xiǎn)越大，與血小板減少＜30%的患者相比，血小板減少90%的患者，血栓的危險(xiǎn)升高8倍[16]。HIT有神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥者死亡率高，且并發(fā)癥往往是多發(fā)的血栓和多血管狹窄。文獻(xiàn)報(bào)道，在HIT相關(guān)卒中患者的尸檢中發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈血栓是富含血小板的白色血栓[17]。

阿加曲班是被FDA批準(zhǔn)可以治療HIT的藥物，通常用法為靜脈滴注至患者血小板恢復(fù)正常。經(jīng)治療后血小板常于肝素停用48 h內(nèi)升高，4～14 d恢復(fù)正常，病情嚴(yán)重者可能恢復(fù)相對(duì)延遲[16]。研究顯示，易栓癥可持續(xù)4～6周，即缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)4～6周，PF4/H抗體清除需要85～90 d，35%患者血清陽(yáng)性可持續(xù)1年[16-17]。另有研究顯示，對(duì)于HIT合并血栓患者行介入治療可增加動(dòng)脈血栓風(fēng)險(xiǎn)[18]。有研究者認(rèn)為，對(duì)于免疫相關(guān)的血小板減少患者，需及早啟動(dòng)激素和血漿置換治療，嚴(yán)重HIT者需輸注血小板治療[19]。

2 血小板減少癥合并急性缺血性卒中的治療

目前，針對(duì)血小板減少癥患者合并缺血性卒中，或發(fā)現(xiàn)急性缺血性卒中有血小板減少情況時(shí)的治療，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)明確可供參考的指南。

2.1 靜脈溶栓 有研究中對(duì)生命體征穩(wěn)定的伴有輕度血小板減少的急性缺血性卒中患者給予rt-PA靜脈溶栓（0.6 mg/kg）及血漿置換治療，患者預(yù)后往往良好，通常沒(méi)有癥狀性出血轉(zhuǎn)化[15]。有研究納入的2755例急性缺血性卒中溶栓患者中有10例血小板＜1×105/mm3，其中6例患者因凝血異常而發(fā)生顱內(nèi)出血，但90 d隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血并沒(méi)有影響患者預(yù)后[20]。目前，尚無(wú)指南對(duì)血小板減少的急性缺血性卒中患者的溶栓方案給出明確推薦[21-22]。血小板低于1×105/mm3是急性缺血性卒中靜脈內(nèi)溶栓的禁忌證，但是根據(jù)2015年ESO和ASA指南推薦，在獲得凝血試驗(yàn)和血小板計(jì)數(shù)結(jié)果之前，即可以開(kāi)始rt-PA靜脈溶栓，但該推薦是基于患者沒(méi)有相關(guān)出血史的前提下[23-24]。2018年的一項(xiàng)研究對(duì)7533例急性缺血性卒中靜脈溶栓者進(jìn)行血小板計(jì)數(shù)，有37例血小板減少合并急性缺血性卒中患者，這部分患者溶栓后，3個(gè)月的預(yù)后和死亡率無(wú)明顯增加，其中包括2例血小板＜5×104/mm3的患者，從而對(duì)目前＜1×105/mm3是溶栓禁忌證提出了質(zhì)疑[25]。

目前，溶栓研究中對(duì)血小板減少癥患者的報(bào)道較少且少有詳細(xì)報(bào)道，但有針對(duì)性的病例報(bào)道對(duì)患者診療情況做了較詳細(xì)的介紹。有研究者報(bào)道了1例年輕女性系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并網(wǎng)狀青斑和雷諾氏病的血小板減少患者，在進(jìn)行免疫藥物治療時(shí)發(fā)生了右側(cè)大腦中動(dòng)脈近端閉塞，rt-PA溶栓前NIHSS評(píng)分10分，血小板2.36×104/mm3，溶栓60 min后NIHSS評(píng)分降為3分，24 h后為0分，CT顯示對(duì)側(cè)頂葉小量出血，14 d后吸收，出血并未影響患者的預(yù)后[15]。另1例30歲女性，因?yàn)樽笊现珶o(wú)力入院，入院時(shí)血小板正常，發(fā)病1 h行靜脈溶栓，溶栓后1 h癥狀改善，3 h再次偏癱加重，給予肝素抗凝，第4天血小板下降，抗PF4/H弱陽(yáng)性，考慮HIP，停用肝素，給予達(dá)那肝素，但是第8天血小板繼續(xù)下降至2.5×104/mm3，測(cè)定ADAMTS13活性＜5%，診斷為T(mén)TP，行血漿置換后血小板恢復(fù)正常，1個(gè)月后患者左側(cè)上肢無(wú)力好轉(zhuǎn)出院，3個(gè)月后ADAMTS活性仍＜5%，抗ADAMTS抗體仍然陽(yáng)性[11]。

2.2 機(jī)械取栓 有研究表明，HIT合并血栓的患者行介入治療可增加動(dòng)脈血栓風(fēng)險(xiǎn)，一般應(yīng)避免血管內(nèi)治療[13]。對(duì)于ITP和TTP合并急性缺血性卒中，有研究者認(rèn)為血管內(nèi)治療是更好的措施，有報(bào)道對(duì)4例中度血小板減少患者（＞4×104/mm3）行機(jī)械取栓，均成功血管再通，沒(méi)有出血發(fā)生[1]。也有在血小板更低患者中成功取栓的報(bào)道，1例63歲女性急性缺血性卒中患者左側(cè)大腦中動(dòng)脈閉塞，側(cè)支循環(huán)不良，溶栓前NIHSS 20分，既往患骨髓發(fā)育不良1年，有高血壓和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病病史，無(wú)抗凝和抗血小板藥物應(yīng)用史，血小板計(jì)數(shù)為10 000/mm3，INR為1.69，病后3.5 h給予血管內(nèi)治療，在操作中和操作后輸注血小板6個(gè)單位，術(shù)后5 h癥狀明顯改善，NIHSS降低至2分，53 h后頭顱MRI顯示有小的點(diǎn)片梗死，沒(méi)有出血[1]。對(duì)于有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的血小板減少癥患者行取栓后預(yù)后多不良，比如1例52歲終末期的滋養(yǎng)細(xì)胞癌患者，預(yù)期存活時(shí)間3個(gè)月，化療中出現(xiàn)腦梗死，頸內(nèi)動(dòng)脈根部嚴(yán)重閉塞，病后1.5 h血管內(nèi)治療，血管沒(méi)有再通，患者因腦出血死亡[1]。

2.3 抗血小板治療 目前對(duì)于急性缺血性卒中合并血小板減少的患者，其急性期治療和二級(jí)預(yù)防建議不給予抗血小板藥物。研究顯示，60歲以上且持續(xù)血小板減少患者每年致命性出血的發(fā)生率是13%，ITP的血栓并發(fā)癥可能比以往預(yù)期更嚴(yán)重，ITP患者的靜脈血栓事件也高于普通人群；對(duì)慢性ITP，若合并缺血性卒中，患者既有出血也有缺血發(fā)生的可能，是否抗血小板治療需要個(gè)體化評(píng)估[26]。高齡合并腦血管危險(xiǎn)因素較多的患者容易發(fā)生缺血性卒中，如果合并血小板減少，出血風(fēng)險(xiǎn)增加，不建議給予抗血小板治療，但是在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和達(dá)那唑等藥物后，如果血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)，啟用抗血小板治療后并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)大的出血事件[1]。因此，目前有研究者認(rèn)為對(duì)于免疫相關(guān)的血小板減少合并缺血性卒中患者，經(jīng)過(guò)激素等治療，一旦血小板大致正常，啟用抗血小板聚集治療是必要的[18]。

綜上所述，血小板減少癥與急性缺血性卒中合并存在時(shí)，應(yīng)及早診斷并正確處理，無(wú)論給予靜脈溶栓、抗凝還是抗血小板治療，均需評(píng)估患者的收益與風(fēng)險(xiǎn)，制定個(gè)體化的治療方案。未來(lái)研究方向需要更好地闡明血栓形成與并發(fā)癥的關(guān)系，收集更多的血小板減少癥合并缺血性卒中患者治療的相關(guān)數(shù)據(jù)，進(jìn)行有效性和安全性的評(píng)估。

【點(diǎn)睛】對(duì)于血小板減少合并急性缺血性卒中的患者，除了針對(duì)血小板減少進(jìn)行治療外，卒中急性期的溶栓、抗凝、血管內(nèi)介入治療均無(wú)明確規(guī)范，臨床上應(yīng)根據(jù)患者情況進(jìn)行個(gè)體化治療。