腦小血管病相關(guān)頭暈癥狀的研究進展

趙弘軼，劉宇，黃勇華

隨著神經(jīng)影像學(xué)的不斷進步和老齡化社會的到來，國內(nèi)外醫(yī)學(xué)研究者對腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）的重視程度越來越高[1-2]。我國的CSVD發(fā)病率居高不下[3]。近年來，CSVD的嚴(yán)重程度與頭暈癥狀的關(guān)系在研究中逐漸受到重視，CSVD成為頭暈診療的研究熱點之一[4]。

頭暈是一個非特異的總體名詞，用于描述具有平衡失調(diào)特征的所有異常感覺[5]。頭暈是臨床最常見的癥狀和主訴之一，其概念可分為眩暈、頭昏、失平衡和暈厥前狀態(tài)4個方面[6]。頭暈的病因眾多，臨床醫(yī)師在門診、急診中明確頭暈病因難度較大，在一定程度上影響了頭暈的治療效果[7]。隨著CSVD研究的深入開展，CSVD相關(guān)頭暈癥狀的報道逐漸增多，擴展了臨床工作中頭暈的診療思路。

1 腦小血管病與頭暈的關(guān)系

Sandra Okroglic等[8]連續(xù)收集223例散發(fā)型CSVD患者，發(fā)現(xiàn)CSVD患者存在眩暈的比例高達17%，且額葉、顳枕葉和基底節(jié)區(qū)的腦白質(zhì)病變或腔隙性腦梗死與眩暈發(fā)生關(guān)系密切。我國臺灣地區(qū)的研究也認(rèn)為腦白質(zhì)疏松與頭暈或眩暈有相關(guān)性，在研究者所連續(xù)納入的170例成年就診患者中，存在頭暈主訴的患者頭顱MRI腦白質(zhì)疏松比例高達35%，而不存在頭暈主訴的患者腦白質(zhì)疏松比例僅有18%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[9]。Hena Ahmed等[10]2015年在意大利和英國兩個中心連續(xù)納入122例老年頭暈患者，每位患者均行頭顱MRI檢查并根據(jù)腦白質(zhì)損害評定量表（Fazekas）評分評估CSVD嚴(yán)重程度，經(jīng)神經(jīng)科和耳鼻喉科檢查后按照明確原因性頭暈和不明原因性頭暈將患者分為兩組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)明確原因性頭暈組患者以輕、中度CSVD患者為主，不明原因性頭暈組患者以重度CSVD患者為主。該研究組進一步連續(xù)納入腦血管門診60例以慢性頭暈為主訴的老年患者，頭顱MRI檢查的結(jié)果再次印證了明確原因性頭暈以輕中度CSVD患者為主、不明原因性頭暈以重度CSVD患者為主。更進一步發(fā)現(xiàn)，外周前庭功能受損主要見于輕中度CSVD患者，而中樞性前庭功能受損在各種程度CSVD患者中差別不大。這進一步說明重度CSVD患者本身即可產(chǎn)生頭暈癥狀。研究者再次強調(diào)了對老年慢性頭暈患者常規(guī)行頭顱MRI檢查以明確腦小血管損傷嚴(yán)重程度的必要性及CSVD相關(guān)頭暈患者的初步診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]：①影像學(xué)高負(fù)荷；②沒有臨床和實驗室證據(jù)證明前庭疾病；③輕微步態(tài)和姿勢異常。這一觀點在其他的文獻中也得到肯定，例如良性發(fā)作性位置性眩暈專病門診的報道顯示，約70%患者存在腦白質(zhì)病變，提示CSVD在頭暈患者中應(yīng)得到更多的重視[12]。

相較于CSVD直接引起頭暈癥狀，CSVD在其他疾病引起頭暈癥狀過程中起到的間接作用則更早被發(fā)現(xiàn)。2005年Eva Grips等[13]發(fā)表于Stroke的研究納入34例急性小腦梗死的住院患者，以入院當(dāng)天和發(fā)病后14 d為觀察點，發(fā)現(xiàn)頭暈癥狀在小腦梗死患者中普遍存在，并且在小腦梗死面積相差不大的患者中，幕上腦白質(zhì)病變的嚴(yán)重程度與頭暈癥狀密切關(guān)聯(lián)，F(xiàn)azekas評分與頭暈嚴(yán)重程度正相關(guān)。2017年英國利物浦醫(yī)院的研究者納入108例急性小腦梗死患者，觀察發(fā)現(xiàn)在梗死面積長徑＞2 cm的患者中，發(fā)病3個月后幕上CSVD嚴(yán)重程度與頭暈癥狀密切相關(guān)，而這種相關(guān)性并沒有發(fā)生在小腦梗死面積較小的患者中。研究者認(rèn)為小腦梗死患者3個月后的功能恢復(fù)有助于減輕頭暈癥狀，但在CSVD患者中該代償被破壞，這可能是伴有較嚴(yán)重CSVD的小腦梗死患者頭暈恢復(fù)欠佳的原因[14-15]。

跌倒和失平衡也在CSVD患者中較常見，既往有研究發(fā)現(xiàn)老年CSVD患者失平衡比例超過20%[6，16]。北京協(xié)和醫(yī)院的研究發(fā)現(xiàn)CSVD患者失平衡主要表現(xiàn)在360°轉(zhuǎn)身、輕推試驗、坐位起立等[17]。Robert W．Baloh等[18]對27例失平衡患者和對照組行頭顱MRI檢查和Tinetti平衡與步態(tài)量表評估，發(fā)現(xiàn)失平衡組患者的幕上腦白質(zhì)損害嚴(yán)重程度顯著高于對照組，其病理改變主要是皮層下小動脈硬化指數(shù)（1-血管內(nèi)徑/外徑）明顯上升。

相較于散發(fā)型CSVD的研究，頭暈癥狀在遺傳性CSVD的表現(xiàn)往往更加明顯。耿德勤團隊報道了一個Notch3基因突變的伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）家族，先證者為44歲女性，39歲時就診，主訴即為進展性頭暈；該患者的侄子26歲，盡管沒有神經(jīng)科陽性體征出現(xiàn)，但也存在明顯的頭暈主訴[19]。我國一項收集了52例平均年齡42．43歲的CADASIL患者的報道顯示，存在頭暈癥狀的病例約占25%，高于同齡散發(fā)CSVD人群[20]。

2 腦小血管病所致頭暈的可能機制

CSVD引起頭暈癥狀的機制研究也隨著臨床研究取得進展。盡管尚未完全探明，但研究者普遍認(rèn)可散在分布于額葉、顳葉、頂葉等部位的“前庭皮層”結(jié)構(gòu)的存在[21]，而CSVD的進展引起前庭皮層及相關(guān)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的受累可能是發(fā)生頭暈的原因[22]。與之類似，Hena Ahmed等[10]也提出CSVD患者可能出現(xiàn)皮層-皮層下離斷綜合征。在基底節(jié)區(qū)受到累及的CSVD患者當(dāng)中，頭暈的出現(xiàn)可能更多地與前庭功能受損有關(guān)，患者在前庭-眼反射中往往出現(xiàn)顯著的固視抑制率下降，眼震電圖中表現(xiàn)為明顯增多的掃視性震蕩，從而造成暈動和不穩(wěn)感覺的出現(xiàn)[23-24]。此外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)炎癥反應(yīng)是CSVD最早被發(fā)現(xiàn)的病因之一，CSVD患者皮層下腦白質(zhì)內(nèi)有大量的星形膠質(zhì)細胞增生，并造成血腦屏障破壞，被推測是患者跌倒和失平衡發(fā)生的原因[18]。

從中樞系統(tǒng)性以外的因素來看，L．Ulvil等[25]采集了出現(xiàn)不明原因性頭暈的CSVD患者及年齡性別匹配的正常對照人群的外周血氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物（即晚期氧化蛋白產(chǎn)物、血漿鐵還原能力和血漿總硫醇）含量水平，結(jié)果顯示出現(xiàn)不明原因頭暈的CSVD患者外周血晚期氧化蛋白產(chǎn)物顯著高于正常對照組，而血漿鐵還原能力和血漿總硫醇水平顯著降低，研究者認(rèn)為氧化應(yīng)激和氧化還原不平衡可能在CSVD相關(guān)性頭暈的發(fā)生中起一定作用。

CSVD在急性小腦梗死患者引起頭暈癥狀過程中所起間接作用的機制，也隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的應(yīng)用取得了突破。P．Bugalho等[26]2007年利用DWI比較常用表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC），發(fā)現(xiàn)CSVD患者側(cè)腦室旁白質(zhì)的慢性缺血損害與同側(cè)額葉ADC增高及對側(cè)小腦ADC降低有關(guān)，造成小腦低灌注。提示慢性缺血等CSVD的進展可以損害額葉與小腦的連接纖維并使患者出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)和頭暈癥狀。Alexander Shaefer等[27]2014年利用靜息態(tài)f M RI發(fā)現(xiàn)既往有CSVD病史的患者在靜息狀態(tài)下，額顳葉網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)連接減少而小腦區(qū)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)連接代償性增多，也可以解釋CSVD與急性腦梗死患者頭暈預(yù)后有關(guān)。以上研究也印證了Zeljka Calic等[14]認(rèn)為的CSVD患者影響急性小腦梗死頭暈癥狀恢復(fù)的假設(shè)。

鑒于CSVD研究的進展和老齡化社會的到來，盡管也有報道CSVD與頭暈的發(fā)生情況無關(guān)，但更加細致的研究提示CSVD的確在一類有代表性的頭暈患者的發(fā)病過程中起重要作用，此類患者往往是老年、慢性、孤立、原因不確定的頭暈患者[28]。各類型頭暈就診人數(shù)的不斷上升給各國各地區(qū)門急診醫(yī)師的診治思路提出了新的要求，以往以耳鼻咽喉科檢查為主導(dǎo)的診療方式是否需要改變也引起了研究者的廣泛討論[12]?？紤]到目前已有文獻報道多酚制劑、舒洛地特、抗血小板治療等用于CSVD防治的藥物對頭暈癥狀的有效治療，不少研究者認(rèn)可預(yù)防CSVD作為應(yīng)對急性小腦梗死頭暈癥狀預(yù)后的方法[22，25，29]。目前的研究提示醫(yī)師有必要對疑似CSVD相關(guān)性頭暈患者行頭顱MRI檢查，并尋求有效的治療方法來減輕患者頭暈癥狀。