腦小血管病與顱內(nèi)大動脈病變關系的研究進展

楊營營，王擁軍，王伊龍

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是顱內(nèi)小動脈、微動脈、毛細血管和小靜脈受累所導致的一系列臨床、影像和病理綜合征，能解釋20%的卒中和45%的癡呆[1-2]，其主要的影像學特征包括腦白質(zhì)高信號、腔隙、擴大的血管周圍間隙、微出血、新發(fā)的皮質(zhì)下小梗死和腦萎縮[3]。顱內(nèi)大、小血管共同構成腦的血管樹，雖然大、小血管在解剖結構與生理功能上存在差異，但結構上具有連續(xù)性，二者暴露于相同的血管危險因素，并共同受血流動力學的影響。影像學檢查提示CSVD常與顱內(nèi)大動脈病變共存，包括顱內(nèi)大動脈粥樣硬化（large artery atherosclerosis，LAA）、顱內(nèi)動脈延長擴張（intracranial arterial dolichoectasia，IADE）和顱內(nèi)動脈僵硬度增加。本文闡述CSVD與顱內(nèi)大動脈病變關系的研究進展，旨在為揭示CSVD的發(fā)病機制和個體化干預腦血管疾病提供更多的參考。

1 腦小血管病與顱內(nèi)大動脈粥樣硬化

LAA是顱內(nèi)大血管最常見的病變，也是缺血性卒中最主要的病因。來自支架置入術與積極藥物干預治療顱內(nèi)動脈狹窄預防卒中復發(fā)（Stenting and Aggressive Medical Management for Preventing Recurrent Stroke in Intracranial Stenosis，SAMMPRIS）研究的事后分析表明，CSVD在顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）患者中很常見，二者共存的發(fā)生率是49．5%[4]。對Lothian出生隊列的數(shù)據(jù)歸納發(fā)現(xiàn)，血管性危險因素能解釋70%的LAA，但僅能解釋1．4%～2%的腦白質(zhì)高信號[5]，這提示腦白質(zhì)高信號的病因傾向于非血管、非動脈粥樣硬化性機制，干預血管性危險因素對于預防腦白質(zhì)高信號的發(fā)生可能是有限的[6]。因此，除血管性危險因素外，還應關注非傳統(tǒng)性危險因素對CSVD的影響，如炎性標志物、腎功能及血漿Hcy等[7-9]。

很多研究關注LAA與CSVD不同影像學特征之間的關聯(lián)。在中國順義社區(qū)隊列人群中，ICAS（頭顱MRA示至少1條顱內(nèi)動脈任何程度的狹窄）與腔隙、腦白質(zhì)高信號體積增加和腦萎縮相關[10]。一項對3159例健康人的體檢研究也發(fā)現(xiàn)，ICAS（頭顱MRA示顱內(nèi)動脈50%以上的狹窄或閉塞）與腦白質(zhì)高信號體積增加獨立相關[11]。Tae Hyung Kim等[12]采用高分辨磁共振成像技術（high resolution magnetic resonance imaging，HR-MRI）的研究提示非狹窄性LAA是腦白質(zhì)高信號的獨立危險因素，這提示借助HR-MRI顯示顱內(nèi)動脈管壁和動脈粥樣硬化斑塊特征（斑塊負荷、斑塊成分及動脈重塑等）的優(yōu)勢將有助于精確評估LAA與CSVD的關系[13-14]。此外，一項納入7160例患者的薈萃分析表明，50%以上的顱內(nèi)外動脈狹窄與微出血發(fā)生顯著相關（OR1．95，95%CI1．13～3．36，I2=56．1%）[15]。

CSV D可能對大動脈粥樣硬化性卒中的臨床結局產(chǎn)生一定的影響。牛津血管研究（Oxford Vascular Study）和香港中文大學的2個大型隊列納入了2002例缺血性卒中或TIA患者，結果發(fā)現(xiàn)較高的總體CSVD負荷與卒中復發(fā)（HR1．32，95%CI1．16～1．51，P＜0．0001）和腦出血（HR1．54，95%CI1．11～2．13，P=0．009）風險有關，而且總體CSVD負荷對大動脈粥樣硬化性缺血性卒中的復發(fā)也有預測價值[16]。然而，SAMMPRIS研究事后分析納入了313例有基線頭顱MRI的癥狀性ICAS患者，分析顯示，基線MRI存在CSVD并不與卒中風險增加獨立相關[4]。上述研究結果的不一致可能與所選擇的研究人群及CSVD定義存在差異有關。

近年來，研究者開始關注CSVD的嚴重程度對急性缺血性卒中患者再灌注治療后結局的影響。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，存在腦白質(zhì)高信號與急性缺血性卒中溶栓（靜脈或動脈）后較差的功能結局及癥狀性腦出血的風險增加正相關[17]。Zhong-Song Shi等[18]總結了105例急性前循環(huán)閉塞行機械取栓的患者資料發(fā)現(xiàn)，中-重度深部腦白質(zhì)高信號會增加機械取栓后的出血轉(zhuǎn)化風險。另外，還有多項研究表明腦白質(zhì)疏松的嚴重程度與缺血性卒中血管內(nèi)治療后90 d功能結局獨立相關[19-21]。此外，對于靜脈溶栓或機械取栓實現(xiàn)血管開通的缺血性卒中患者，微出血會增加癥狀性顱內(nèi)出血的風險，并能獨立預測3個月后的不良結局[22]。

關于CSVD對缺血性卒中患者結局的影響，有的研究得出了不同的結果和結論，如一項采用新型支架取栓裝置進行血管內(nèi)治療的研究發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)高信號并不會影響患者術后的出血轉(zhuǎn)化風險和功能結局[23]。

2 腦小血管病與顱內(nèi)動脈延長擴張

IADE反映動脈的形態(tài)學變化。與LAA病理表現(xiàn)為動脈內(nèi)膜脂質(zhì)浸潤不同，IADE主要表現(xiàn)為動脈中膜彈性組織的減少[24]。IADE在社區(qū)人群中的發(fā)生率為0．08%～6．5%，在卒中患者中為3%～17%，發(fā)生率因IADE的診斷標準和研究人群不同而有一定差異[25]。

法國的一項研究納入510例缺血性卒中患者，分析IADE與CSVD不同影像學特征的相關性，結果發(fā)現(xiàn)IADE與多發(fā)腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)高信號及擴大的血管周圍間隙顯著相關[26]。中國順義社區(qū)隊列研究也發(fā)現(xiàn)，基底動脈延長擴張與基底節(jié)區(qū)擴大的血管周圍間隙、腔隙和微出血相關[10]。青年Fabry病患者卒中研究1（Stroke in Young Fabry Patients，SIFAP 1）的結果表明，微出血、重度腦白質(zhì)高信號和小動脈閉塞性卒中更常見于伴IADE的青年缺血性卒中或TIA患者[27]。J．M．Park等[28]對182例缺血性卒中或TIA患者的回顧性總結發(fā)現(xiàn)，椎-基底動脈延長擴張與后循環(huán)供血區(qū)域的微出血獨立相關。381例卒中患者的尸檢病理證據(jù)證實，與不伴IADE的卒中患者相比，CSVD在伴IADE的卒中患者中更常見（45%vs18%），而且IADE與CSVD的相關性獨立于年齡、高血壓和糖尿病[29]。

上述研究提示，IADE與CSVD可能有共同的病理過程。有研究者認為，基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的活性異?？赡苁锹?lián)系二者的機制[30-32]。在小血管水平，MMP活性的異常上調(diào)會通過降解基膜蛋白引起細胞毒性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，從而導致血腦屏障破壞和慢性脫髓鞘，進而出現(xiàn)影像學上CSVD表現(xiàn)[32-33]。同時，在大血管水平，MMP活性異常引起血管壁結構破壞，進而導致大血管的擴張和延長[31]。

3 腦小血管病與顱內(nèi)動脈僵硬度增加

動脈僵硬度增加反映動脈彈性功能的下降。頸-股脈搏波傳導速度（carotid-femoral pulse wave velocity，cfPWV）和肱-踝脈搏波傳導速度（brachial-ankle pulse wave velocity，baPWV）反映主動脈彈性功能；超聲測量的頸動脈局部彈性指標，如頸動脈擴張度、擴張系數(shù)、彈性模具和環(huán)周向應力反映頸動脈彈性功能[34]。基于人群的鹿特丹篩查研究對1460例同時完成cfPWV和頭顱MRI檢查的老年人進行分析，發(fā)現(xiàn)cfPWV增加與更大的腦白質(zhì)高信號體積正相關[35]。Iolanda Riba-Llena等[36]總結782例無卒中和癡呆病史的高血壓患者資料發(fā)現(xiàn)，cfPWV與總體CSVD負荷和基底節(jié)區(qū)擴大的血管周圍間隙正相關。既往類似研究已證實動脈僵硬度增加與CSVD的相關性[37-39]。

相比于反映主動脈和頸動脈彈性的指標，TCD和相位對比MRI（phase-contrast MRI，PCMRI）能直接反映顱內(nèi)動脈彈性。Vincent Mok等[40]納入205例社區(qū)老年人探究腦白質(zhì)高信號與TCD測量的大腦中動脈搏動指數(shù)的關系，結果發(fā)現(xiàn)大腦中動脈搏動指數(shù)增加與嚴重的腦白質(zhì)高信號正相關。來自694例社區(qū)人群的分析表明，在校正年齡后，頸內(nèi)動脈搏動指數(shù)增加與腦白質(zhì)高信號相關[41]。一項納入27個橫斷面研究的薈萃分析顯示顱內(nèi)大動脈搏動指數(shù)增加與CSVD正相關[42]。上述研究提示顱內(nèi)動脈僵硬度增加可能在CSVD的病理生理機制中發(fā)揮重要作用。研究者認為顱內(nèi)動脈僵硬度增加使長期暴露于高搏動能量的小血管發(fā)生損害；同時，顱內(nèi)動脈搏動是血管周圍間隙進行腦脊液和組織液交換的重要驅(qū)動力，動脈搏動性改變可造成類淋巴系統(tǒng)功能障礙和代謝廢物累積，進而加重CSVD改變[43-44]。

探討CSVD與顱內(nèi)大動脈病變的相關性對于認識其病理過程是必要的，也將有助于精準干預腦血管疾病。在大、小血管病的相關性方面，未來可著重以下研究方向：首先，既往研究多采用基于管腔的傳統(tǒng)血管成像評估LAA的程度，而且主要關注ICAS，然而，這可能因動脈粥樣硬化性斑塊相關的顱內(nèi)動脈擴張性重塑而低估動脈粥樣硬化性斑塊負荷。未來有必要開展更多基于HR-MRI技術探討LAA與CSVD關聯(lián)的研究。其次，CSVD的異質(zhì)性明顯，不同的CSVD影像學特征與顱內(nèi)大動脈病變的相關性不同，未來應該開展更多探討單個CSVD影像學特征與顱內(nèi)大動脈病變關聯(lián)的研究。此外，目前探討CSVD與顱內(nèi)大動脈病變關聯(lián)的研究多為橫斷面設計，未來需要更多縱向的前瞻性研究來探究二者的因果關聯(lián)。