遺傳性乳腺癌基因檢測(cè)的10個(gè)熱點(diǎn)

李恒宇，盛 湲

（海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院乳腺外科，上海 200433）

遺傳性乳腺癌占全部乳腺癌的5%～10%[1-2]。遺傳性乳腺癌中約30%的病例可檢測(cè)到特定的致病突變。其中最常見(jiàn)的是突變基因BRCA1、BRCA2（以下統(tǒng)稱(chēng)BRCA），約占遺傳性乳腺癌的15%[3]。遺傳性乳腺癌與家族性乳腺癌定義不盡相同。遺傳性乳腺癌通常是指病人攜帶可增加罹患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)突變，并遺傳后代。遺傳性乳腺癌病人為常染色體顯性遺傳，且發(fā)病早。家族性乳腺癌具有遺傳性癌癥中的某些特征，但遺傳模式和發(fā)病年齡并不一致。家族性乳腺癌可能是家族中外顯率基因突變、共同的生活環(huán)境等因素導(dǎo)致[4]。

隨著分子遺傳學(xué)的發(fā)展，陸續(xù)有乳腺癌遺傳性易感基因報(bào)道，通過(guò)檢測(cè)評(píng)估遺傳性易感基因突變，可指導(dǎo)遺傳性或家族性乳腺癌病人或基因突變攜帶者的醫(yī)療決策和全程管理[5]。本文將分析該領(lǐng)域10個(gè)熱點(diǎn)問(wèn)題。

熱點(diǎn)一：發(fā)病率與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

國(guó)外薈萃分析顯示，BRCA1基因突變攜帶者在70歲時(shí)，乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約57%[6]。我國(guó)人群數(shù)據(jù)顯示，BRCA1和BRCA2基因突變攜帶者乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)在79歲前分別為37.9%和36.5%[7]。我國(guó)乳腺癌病人中，BRCA總突變率約為5.3%[8]。上述數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)人群BRCA基因突變特征與國(guó)外不同，其發(fā)生率相對(duì)較低。

關(guān)于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的一項(xiàng)薈萃分析顯示，未發(fā)現(xiàn)BRCA突變病人相比非突變病人的同側(cè)復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.45）[9]。然而，在中位隨訪(fǎng)時(shí)間≥7年的研究中，BRCA突變病人則有顯著較高的同側(cè)復(fù)發(fā)率（RR=1.51）以及較高的對(duì)側(cè)復(fù)發(fā)率（RR=3.56）。我國(guó)最近一項(xiàng)研究[10]定義真實(shí)復(fù)發(fā)為，同一象限同一免疫組織化學(xué)類(lèi)型腫瘤，“新發(fā)腫瘤”為不同象限或不同免疫組織化學(xué)類(lèi)型。在行保乳手術(shù)的1 947例病人中，103例BRCA基因突變病人的同側(cè)復(fù)發(fā)事件與非突變病人差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.16），而新發(fā)腫瘤差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。綜上所述，BRCA基因突變病人的復(fù)發(fā)或新發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)偏高。

熱點(diǎn)二：提高檢測(cè)率的障礙

隨著國(guó)外PARP（poly ADP-ribose polymerase）抑制劑適應(yīng)證在晚期乳腺癌中的批準(zhǔn)，BRCA基因檢測(cè)可能成為乳腺癌常規(guī)檢查的一部分。目前美國(guó)國(guó)家癌癥研究綜合網(wǎng)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology,ESMO）及英國(guó)國(guó)家醫(yī)療衛(wèi)生與社會(huì)服務(wù)研究院（The National Institute for Health and Care Excellence，NICE）等權(quán)威指南確定BRCA基因檢測(cè)主要考慮因素是：確診乳腺癌時(shí)較年輕、有腫瘤家族史及三陰型乳腺癌（triplenegative breast cancer,TNBC）分子分型的病人。但不同指南檢測(cè)建議的細(xì)節(jié)仍有較大差異，如年齡劃分、家族史的定義及原發(fā)灶數(shù)量等。近期的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，近一半證實(shí)有遺傳致病基因突變的乳腺癌病人不符合NCCN遺傳性乳腺癌基因檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)[11]。針對(duì)該研究的同期述評(píng)呼吁重視乳腺癌病人基因檢測(cè)的高質(zhì)量決策與資源合理分配。另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)在挪威超過(guò)60%的明確突變攜帶者無(wú)明確腫瘤家族史[12]。

一項(xiàng)對(duì)2005年至2015年美國(guó)人群的抽樣調(diào)查發(fā)現(xiàn)，許多符合檢測(cè)條件的婦女，如年輕、有家族史、患兩種以上惡性腫瘤等，并未接受BRCA基因檢測(cè)。盡管檢測(cè)可醫(yī)療保險(xiǎn)付費(fèi)，并可獲得遺傳咨詢(xún)服務(wù)。該結(jié)果也讓人們更重視遺傳性乳腺癌的一級(jí)、二級(jí)預(yù)防[13]。

當(dāng)然，提高檢測(cè)率要從多個(gè)方面著手[14]，包括病人認(rèn)知度、醫(yī)師建議、相關(guān)專(zhuān)業(yè)資源以及醫(yī)療政策等[15]。一項(xiàng)調(diào)查研究表明，在上述幾個(gè)因素中，醫(yī)師推薦占比最大[16]。臨床醫(yī)師在幫助高風(fēng)險(xiǎn)婦女制定降低風(fēng)險(xiǎn)的決策過(guò)程中，發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[17]。

另外，也需新的策略來(lái)提升遺傳性乳腺癌醫(yī)療服務(wù)，使乳腺癌病人獲得合適的基因檢測(cè)和遺傳咨詢(xún)的機(jī)會(huì)。美國(guó)食品和藥物管理局最近授權(quán)對(duì)BRCA1和BRCA2基因中3種最常見(jiàn)的Ashkenazi猶太致病變異熱點(diǎn)進(jìn)行基因檢測(cè)[18]，可從商業(yè)公司購(gòu)買(mǎi)試劑盒，其結(jié)果直接提供給受檢者，該項(xiàng)檢測(cè)的價(jià)格為199美元。相比而言，國(guó)內(nèi)多個(gè)地區(qū)的BRCA基因檢測(cè)已進(jìn)入醫(yī)保，但在檢測(cè)公信力、后續(xù)服務(wù)、報(bào)告解讀、檢測(cè)費(fèi)用等方面還有巨大改善空間，需行業(yè)協(xié)會(huì)、檢測(cè)機(jī)構(gòu)等多方協(xié)作。

熱點(diǎn)三：檢測(cè)樣本選擇

普通人群進(jìn)行遺傳基因檢測(cè)，可選擇外周血液和口腔脫落細(xì)胞，但用外周血更準(zhǔn)確、可靠。有一種例外，就是接受異體造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation,HSCT）者，不應(yīng)采血檢測(cè)，因這些血細(xì)胞可能代表供體的DNA。對(duì)于有HSCT的病人，皮膚組織活檢是推薦的方法之一。如有可能，從成纖維細(xì)胞培養(yǎng)物中提取DNA檢測(cè)。如無(wú)條件進(jìn)行成纖維細(xì)胞培養(yǎng)，口腔上皮細(xì)胞也可作為替代的檢測(cè)標(biāo)本。有研究顯示，口腔上皮細(xì)胞隨時(shí)間推移，也可被HSCT供體來(lái)源細(xì)胞取代[19]。因此，鑒于供體DNA污染的風(fēng)險(xiǎn)，使用口腔拭子樣本進(jìn)行檢測(cè)可能有其局限性。

腫瘤組織中的體細(xì)胞不能用于遺傳基因檢測(cè)。盡管現(xiàn)有證據(jù)目前不支持檢測(cè)常規(guī)腫瘤組織中BRCA突變，但也有重要研究意義，可能在將來(lái)影響PARP抑制劑用藥等臨床決策。

另一個(gè)檢測(cè)方面的問(wèn)題是家族中從誰(shuí)開(kāi)始檢測(cè)，有以下3種。第一種，對(duì)大多數(shù)家族成員易感基因突變情況不了解，首先考慮對(duì)已患腫瘤的家族成員進(jìn)行檢測(cè)，尤其是發(fā)病年齡輕、雙側(cè)乳腺癌或有多原發(fā)腫瘤的家族成員。另一種情況較為特殊，是同時(shí)符合父系和母系遺傳性特征的人群，其家族中出現(xiàn)第2個(gè)有害突變的可能性較高，即使其親屬中已檢測(cè)到確認(rèn)的基因突變，也應(yīng)考慮完整的遺傳易感性基因測(cè)序。第三種，對(duì)于有家族史，但尚未發(fā)病的人群，當(dāng)家族中無(wú)可檢測(cè)的已患病成員時(shí)，才優(yōu)先考慮對(duì)其進(jìn)行檢測(cè)。此種情況的基因檢測(cè)結(jié)果即使是陰性，也認(rèn)為檢測(cè)結(jié)果可能存在局限性，建議同時(shí)檢測(cè)其多位家族成員，以提高準(zhǔn)確性。

熱點(diǎn)四：多基因檢測(cè)

遺傳易感性的多基因檢測(cè)是一個(gè)新興且發(fā)展迅速的領(lǐng)域，但目前缺乏標(biāo)準(zhǔn)和風(fēng)險(xiǎn)管理策略的證據(jù)，特別是發(fā)現(xiàn)外顯率基因中度突變和臨床意義不確定的變異（variant uncertain significace，VUS）時(shí)。NCCN指南[20]中列出與遺傳性乳腺癌相關(guān)的基因有：BRCA1/2、PALB2、ATM、PTEN、STK11、CDH1、BARD1、BRIP1、CHEK2、MRE11A、MSH6、NBN、RAD50、RAD51C和TP53等。目前多基因檢測(cè)有3個(gè)問(wèn)題。首先，不同商業(yè)檢測(cè)可能在多方面差異顯著，如二代測(cè)序的深度、分析的基因數(shù)量、分析與解讀的方法等。其次，多個(gè)突變基因增加結(jié)果解讀的復(fù)雜性，相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)可能不僅由于該基因，而是受基因與基因或基因與環(huán)境相互作用的影響，導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)管理決策的困難。第三，數(shù)據(jù)有限，對(duì)多基因檢測(cè)中的某些基因相關(guān)癌癥風(fēng)險(xiǎn)程度，缺乏明確指導(dǎo)，以及如何對(duì)攜帶者建議、溝通和管理。目前，雖增加基因檢測(cè)數(shù)目，但多數(shù)情況下，缺乏風(fēng)險(xiǎn)管理的建議。

熱點(diǎn)五：不確定性突變

BRCA基因變異解讀需依據(jù)多方面信息，有些是明確的致病變異類(lèi)型，如移碼突變、無(wú)義突變、拷貝數(shù)缺失等，同時(shí)還有許多VUS，因?yàn)闊o(wú)法根據(jù)目前的流行病學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)評(píng)估VUS致病性。在VUS的準(zhǔn)確判讀上，有較大的改進(jìn)空間[21]。因此，支持VUS功能數(shù)據(jù)的作用變得至關(guān)重要。BRCA基因內(nèi)含子發(fā)生的一些變異亦可能通過(guò)干擾RNA剪切等方式影響蛋白質(zhì)功能[22]。此外，BRCA基因不同突變后蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)的相互作用變化、不同突變位點(diǎn)間有無(wú)協(xié)同作用等問(wèn)題，使BRCA1基因解讀更復(fù)雜。有研究通過(guò)基因組編輯技術(shù)，對(duì)BRCA1基因功能至關(guān)重要的13個(gè)外顯子、近4 000種單核苷酸變異的功能進(jìn)行評(píng)估，其結(jié)果與現(xiàn)行臨床數(shù)據(jù)庫(kù)高度一致。該研究的功能評(píng)分體系對(duì)BRCA1基因變異分類(lèi)、結(jié)果解讀將起推動(dòng)作用[23]。

目前，測(cè)序?qū)嶒?yàn)室、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)和生物醫(yī)學(xué)公司都獨(dú)立工作，無(wú)法互通研究數(shù)據(jù)。2015年聯(lián)合國(guó)教科文組織會(huì)議，提出進(jìn)一步發(fā)展BRCA變異數(shù)據(jù)共享的愿景，開(kāi)展了BRCA Exchange項(xiàng)目[24]。該項(xiàng)目匯總了超過(guò)20 000種變體，基于來(lái)自ENIGMA聯(lián)盟提供的現(xiàn)有臨床和人口數(shù)據(jù)庫(kù)，如BIC、ClinVar、LOVD、gnomAD等的共享信息[25]。更有價(jià)值的是BRCA Exchange數(shù)據(jù)庫(kù)可通過(guò)手機(jī)應(yīng)用程序獲得，可見(jiàn)BRCA Exchange項(xiàng)目是BRCA突變準(zhǔn)確信息走向廣泛傳播和應(yīng)用的重要一步。

熱點(diǎn)六：藥物預(yù)防與主動(dòng)監(jiān)測(cè)

許多隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，選擇性雌激素受體（estrogen receptor，ER）調(diào)節(jié)劑或芳香酶抑制劑可降低ER陽(yáng)性乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。然而，這些研究很少涉及攜帶BRCA突變的女性。NSABP-P1研究中，只有6.6%的女性是BRCA攜帶者，他莫昔芬對(duì)乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)降低僅限于BRCA2攜帶者[26]。用于一級(jí)預(yù)防的他莫昔芬可能是BRCA2攜帶者的合理藥物，因其中超過(guò)75%的乳腺癌ER陽(yáng)性。BRCA1攜帶者的這種一級(jí)預(yù)防益處尚不明確，特別是因?yàn)榇蠖鄶?shù)浸潤(rùn)性乳腺癌激素受體陰性。雖然目前尚無(wú)強(qiáng)有力的臨床研究證據(jù)證明可用藥物預(yù)防BRCA遺傳性乳腺癌，但一些基礎(chǔ)研究還是帶來(lái)一些希望，如RANK配體可作為BRCA1突變攜帶者乳腺癌預(yù)防的潛在靶點(diǎn)[27]。期待地諾單抗等藥物能早日開(kāi)展此類(lèi)臨床研究。

對(duì)于家族性乳腺癌高風(fēng)險(xiǎn)女性的最佳監(jiān)測(cè)方法仍不確定。目前各醫(yī)院的影像學(xué)檢查以超聲、乳腺X線(xiàn)攝影、MRI為主要檢測(cè)手段。早期的研究報(bào)道乳腺X線(xiàn)攝影的輻射暴露與BRCA突變攜帶者患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加之間不太可能存在關(guān)聯(lián)[28]。將MRI檢查納入監(jiān)測(cè)策略是潛在獲益，可能對(duì)年輕女性減少乳腺X線(xiàn)攝影檢查帶來(lái)的輻射風(fēng)險(xiǎn)。每年1次MRI和乳腺X線(xiàn)攝影檢查相結(jié)合，可為BRCA1突變者的生存增加2年，為BRCA2突變者的生存增加18個(gè)月[29]。最近的研究表明，MRI檢查發(fā)現(xiàn)乳腺癌比乳腺X線(xiàn)攝影更早，MRI篩查可減少晚期乳腺癌病人數(shù)量，可能減少輔助化療的應(yīng)用，并降低乳腺癌相關(guān)死亡率[30]。然而，MRI篩查方法的優(yōu)點(diǎn)可能是以更多的假陽(yáng)性結(jié)果和高成本為代價(jià)，特別是在乳腺腺體致密的情況下。

熱點(diǎn)七：手術(shù)方式選擇

Cochrane薈萃分析表明，預(yù)防性雙側(cè)乳腺切除術(shù)能有效地降低乳腺癌的發(fā)生率和死亡率[31]，但仍需更嚴(yán)格的前瞻性研究驗(yàn)證。預(yù)防性對(duì)側(cè)乳腺切除術(shù)被證明可降低對(duì)側(cè)乳腺癌的發(fā)生率，但無(wú)足夠證據(jù)證明其能提高生存率，且存在偏移情況，如更健康、年輕女性入組等。同時(shí)引起注意的是手術(shù)并發(fā)癥。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究對(duì)112例雙側(cè)乳房切除術(shù)后立即乳房重建術(shù)的病人進(jìn)行2.8年隨訪(fǎng)，10%出血，9%感染，14%包膜攣縮，共有33%的病人需再次手術(shù)[32]。

“中國(guó)乳腺癌患者BRCA1/2基因檢測(cè)與臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)（2018年版）”[33]對(duì)于攜帶BRCA基因突變的健康人群，特別是有乳腺癌家族史者，目前并不推薦預(yù)防性乳腺切除。對(duì)于一側(cè)已確診乳腺癌的BRCA基因突變病人，慎重選擇預(yù)防性對(duì)側(cè)乳腺切除術(shù)。但對(duì)于計(jì)劃乳房重建的病人，為保持對(duì)稱(chēng)美觀，可考慮該手術(shù)方式。對(duì)于罹患乳腺癌的BRCA突變攜帶的病人，如惡性程度較高，且激素受體表達(dá)陰性，預(yù)防性對(duì)側(cè)乳腺切除手術(shù)也可做為備選的治療策略。

近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)有效的輔助治療可降低BRCA基因突變病人保乳（breast-conserving therapy，BCT）后的復(fù)發(fā)率[34]。前文提到的國(guó)內(nèi)近期研究[10]，保乳術(shù)后真實(shí)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，對(duì)于有保乳意愿的BRCA基因突變?nèi)橄侔┎∪?，在充分告知風(fēng)險(xiǎn)的情況下，可行保乳手術(shù)，但需在術(shù)后給予充分輔助治療及監(jiān)測(cè)。

在BRCA突變攜帶者中，預(yù)防性輸卵管卵巢切除術(shù)（risk-reducing salpingo-oophorectomy,RRSO）是預(yù)防卵巢或輸卵管癌癥的有效策略。但要實(shí)現(xiàn)降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的目的，行RRSO手術(shù)的病人年齡在自然絕經(jīng)前。近期前瞻性證據(jù)表明BRCA突變攜帶者考慮RRSO手術(shù)，不應(yīng)基于降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的目的[35]。同時(shí)要關(guān)注手術(shù)引起絕經(jīng)的常見(jiàn)直接不良反應(yīng)包括潮熱、性欲減退、陰道干澀和性生活困難等。

熱點(diǎn)八：PARP抑制劑與鉑類(lèi)藥物

BRCA突變型的腫瘤細(xì)胞中BRCA失活，DNA損傷修復(fù)更依賴(lài)于PARP蛋白。當(dāng)PARP活性受到抑制，這些細(xì)胞分裂時(shí)會(huì)引起DNA損傷，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡[36]。PARP抑制劑奧拉帕尼（Olaparib），是針對(duì)PARP的靶向藥物。但BRCA突變的晚期病人該如何選擇藥物？TNT研究中，BRCA基因突變攜帶者，卡鉑具有更高的有效率（68%比33.3%）及無(wú)進(jìn)展生存期（6.8個(gè)月比3.1個(gè)月）[37]。但GeparSixto研究的二次分析顯示[38]，TNBC乳腺癌BRCA突變未能從鉑類(lèi)藥物中獲益。兩項(xiàng)研究的不足之處都在于突變病人入組較少。Olaparib研究共有302例BRCA突變轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人，奧拉帕尼治療組中位無(wú)進(jìn)展生存期顯著長(zhǎng)于醫(yī)師選擇的化療方案（卡培他濱、長(zhǎng)春瑞濱或艾日布林）組（7.0個(gè)月比4.2個(gè)月，P＜0.001）[39]。因此，在ECOG評(píng)分較高、對(duì)化療不耐受或?qū)ι钯|(zhì)量要求高的病人可考慮用PARP抑制劑。此外，也有一些新的藥物在臨床研究中。如一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究顯示，在BRCA1/2突變的病人中，魯比萘丁表現(xiàn)出明顯的作用[40]。

熱點(diǎn)九：遺傳性乳腺癌的預(yù)后

BRCA1突變?nèi)橄侔┑姆肿臃中鸵訲NBC為主。此類(lèi)腫瘤的細(xì)胞增殖活躍、病理組織學(xué)分級(jí)多為Ⅲ級(jí)、易發(fā)生淋巴管侵犯，惡性程度較高。這在其他癌腫上已證實(shí)，如前列腺癌BRCA突變與Gleason評(píng)分≥8相關(guān)性大[41]。雖大量研究探討B(tài)RCA突變?nèi)橄侔┎∪说念A(yù)后，但研究結(jié)果有些矛盾。Baretta等[42]的薈萃分析（n=105 220）發(fā)現(xiàn)，與非BRCA突變病人相比，BRCA突變者的總生存（overall survival,OS）更差。但前瞻性隨機(jī)對(duì)照的Prospective outcomes in sporadic versus hereditary breast cancer研究（n=2 733）顯示，≤40歲年輕乳腺癌病人攜帶BRCA基因突變與未攜帶者兩組生存率相似[43]。從該研究結(jié)論推斷，如攜帶突變的病人均接受預(yù)防性手術(shù)，其中約80%并無(wú)顯著獲益。因此，BRCA基因突變?nèi)橄侔┎∪舜_診后，首先應(yīng)規(guī)范治療，而不是考慮是否行預(yù)防性乳房切除術(shù)。但該研究也有局限性，其對(duì)側(cè)乳房切除例數(shù)較少，無(wú)法分析預(yù)防性對(duì)側(cè)乳房切除對(duì)BRCA突變病人轉(zhuǎn)歸的影響。另外，考慮到對(duì)側(cè)乳腺癌自然病程及對(duì)生存的影響，該研究的隨訪(fǎng)時(shí)間也較短。最近，國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究（n=2 769）表明，與未攜帶者相比，BRCA1突變攜帶者的無(wú)病生存率顯著較低（HR=2.20，95%CI：1.15～4.18,P=0.017），但OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[44]。綜上，BRCA基因突變病人的預(yù)后并不一定差，規(guī)范治療與全程管理更為重要。

熱點(diǎn)十：遺傳咨詢(xún)

鑒于BRCA基因及其他遺傳易感基因相關(guān)研究報(bào)道越來(lái)越多，預(yù)計(jì)未來(lái)對(duì)乳腺癌遺傳基因檢測(cè)和遺傳咨詢(xún)的需求將不斷增長(zhǎng)。遺傳性乳腺癌病人不僅需要選擇正確的醫(yī)療，還要幫助病人克服心理恐懼、實(shí)現(xiàn)生育愿望和家庭和諧關(guān)系等。乳腺外科醫(yī)師、遺傳咨詢(xún)師、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家、腫瘤學(xué)家、心理咨詢(xún)師、乳腺專(zhuān)科護(hù)士、社會(huì)工作者、社會(huì)組織成員和腫瘤遺傳學(xué)專(zhuān)業(yè)人員都將參與此過(guò)程。

乳腺癌遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估涉及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的譜系分析，以確定家族史的散發(fā)性、家族性或遺傳性。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估包括個(gè)體乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，以及個(gè)體遺傳性基因突變的可能性。遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，如親屬確診癌癥時(shí)，評(píng)估將發(fā)生變化[45]。

進(jìn)行遺傳性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，首先詢(xún)問(wèn)其尋求咨詢(xún)的顧慮和原因。被咨詢(xún)者與咨詢(xún)團(tuán)隊(duì)的積極互動(dòng)是達(dá)到最終滿(mǎn)意的重要因素。詳細(xì)的家族史是有效遺傳咨詢(xún)的基石[14]。應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)化的譜系命名。注意收集藥物史和手術(shù)史，對(duì)重點(diǎn)部位進(jìn)行體檢，排除Cowden綜合征等。咨詢(xún)信息可面對(duì)面、電話(huà)、網(wǎng)絡(luò)等方式交流。對(duì)醫(yī)師等相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)和繼續(xù)教育，可通過(guò)網(wǎng)絡(luò)研討會(huì)或遺傳咨詢(xún)課程來(lái)進(jìn)行。

對(duì)咨詢(xún)者或乳腺癌病人的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)和管理也很重要，可通過(guò)社交媒體平臺(tái)，如專(zhuān)業(yè)APP或微信等途徑實(shí)現(xiàn)。盡管尚未發(fā)表有關(guān)遺傳性腫瘤病人群體益處的系統(tǒng)研究，但遺傳性乳腺癌病人小組有助于病人或咨詢(xún)者生活質(zhì)量改善。

展 望

遺傳性乳腺癌發(fā)病率低，難以進(jìn)行詳細(xì)研究。雖然，國(guó)外研究數(shù)據(jù)較多。但新近的研究顯示，國(guó)內(nèi)與國(guó)外的BRCA數(shù)據(jù)存在顯著差異。國(guó)內(nèi)從事遺傳性乳腺癌研究的學(xué)者任重道遠(yuǎn)。

未來(lái)“中國(guó)乳腺癌患者BRCA1/2基因檢測(cè)與臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)（2018年版）[33]”更新之時(shí)，希望能擴(kuò)大參與人員的類(lèi)別、提高亞學(xué)科的專(zhuān)業(yè)程度、建立專(zhuān)業(yè)網(wǎng)站和APP、豐富遺傳咨詢(xún)內(nèi)容并實(shí)時(shí)發(fā)布遺傳性乳腺癌相關(guān)臨床試驗(yàn)信息。遺傳性乳腺癌領(lǐng)域的研究進(jìn)展較快，應(yīng)建立全面完善的文獻(xiàn)檢索、篩選與解讀體系，及時(shí)對(duì)該領(lǐng)域進(jìn)展全面準(zhǔn)確地分析，進(jìn)一步深化對(duì)重要科學(xué)問(wèn)題的認(rèn)知和思考。立足國(guó)內(nèi)病人，開(kāi)展多中心研究，特別是真實(shí)世界研究，為共識(shí)或指南的更新提供優(yōu)質(zhì)的證據(jù)，讓更多國(guó)人獲益。