乳腺癌新輔助治療后的外科處理

陳祥錦，朱有志

（福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院甲狀腺乳腺外科，福建 350005）

20世紀(jì)70年代，Rubens等[1]開(kāi)啟了乳腺癌新輔助治療（neoadjuvant therapy,NAT）的嘗試，即在乳腺癌手術(shù)前開(kāi)始化療，旨在使腫瘤降期，使不可手術(shù)的腫瘤變成可手術(shù)的。隨后，NAT擴(kuò)展到可手術(shù)乳腺癌，提高保乳手術(shù)的比例。從NAT可獲得藥物體內(nèi)敏感性信息，指導(dǎo)后續(xù)治療。NAT后獲得病理完全緩解（pathologic complete response,pCR）的病人，具有更優(yōu)的無(wú)病生存率（disease free survival,DFS）和總生存率（overall survival,OS）。對(duì)于NAT后未達(dá)到pCR的病人，CREATE-X[2]和KATHERINE[3]臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，可通過(guò)后續(xù)強(qiáng)化卡培他濱或T-DM1治療來(lái)改善預(yù)后。鑒于乳腺癌NAT治療的不斷進(jìn)展和適應(yīng)人群的改變，如何更好規(guī)范NAT后的外科手術(shù)治療，顯得極其重要。

NAT病人手術(shù)時(shí)機(jī)選擇

對(duì)于初始為可手術(shù)的乳腺癌，NAT后的手術(shù)時(shí)機(jī)應(yīng)根據(jù)治療反應(yīng)、不良反應(yīng)以及分子分型綜合進(jìn)行決策。

NSABP B-18[4]和B-27[5]臨床試驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)，對(duì)于早期可手術(shù)的乳腺癌，使用相同化療方案，NAT還是輔助化療并不影響預(yù)后。這提示對(duì)于早期乳腺癌病人，在NAT的基礎(chǔ)上，延遲手術(shù)時(shí)間并不影響預(yù)后。故對(duì)NAT有效的早期乳腺癌病人，推薦在完成全部NAT療程后進(jìn)行手術(shù)。CTNeoBC（乳腺癌新輔助治療協(xié)作試驗(yàn)）薈萃分析表明，NAT后pCR改善生存，有預(yù)測(cè)意義，定義為ypT0/isypN0[6]。乳腺癌NAT可篩選化療敏感的人群；但對(duì)于化療不敏感的人群，特別是疾病進(jìn)展的病人，可能喪失手術(shù)時(shí)機(jī)。故NAT期間，需密切觀察反應(yīng)情況，對(duì)于反應(yīng)差的病人，盡早更換為有效新輔助治療方案或手術(shù)。

GeparTrio研究[7]提示，對(duì)于2療程TAC（多西他賽+多柔比星+環(huán)磷酰胺）治療無(wú)反應(yīng)的病人，繼續(xù)TAC治療或更換為NX（長(zhǎng)春瑞濱+卡培他濱）治療，兩組具有相似的超聲檢查腫瘤縮小比例（50.5%和51.2%）。故對(duì)于化療藥物不敏感的病人，可嘗試改用另一種輔助化療方案，但效果有限。實(shí)驗(yàn)研究提示，對(duì)于效果欠佳的病人，NAT可能增加腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。Keklikoglou等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，紫杉和蒽環(huán)類藥物誘發(fā)腫瘤衍生的細(xì)胞外囊泡分泌，增強(qiáng)其轉(zhuǎn)移能力，促進(jìn)癌細(xì)胞遠(yuǎn)處播散和生長(zhǎng)。Karagiannis等[9]通過(guò)對(duì)PyMT小鼠模型和病人來(lái)源的異種移植物的固定組織和活體內(nèi)成像，發(fā)現(xiàn)化療可增加腫瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境位點(diǎn)和MENA亞型表達(dá)的密度和活性，并促進(jìn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。其在體內(nèi)得到驗(yàn)證，提示化療可增加腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，但需更多臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。筆者認(rèn)為，NAT治療期間，每個(gè)療程都需進(jìn)行1次體檢，且每2個(gè)療程行超聲檢查，及時(shí)監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)。對(duì)于可手術(shù)乳腺癌疾病穩(wěn)定或進(jìn)展的病人，根據(jù)不同分子分型進(jìn)行以下處理。Luminal型對(duì)化療敏感性低，推薦盡早手術(shù)治療。三陰型乳腺癌部分病人化療初始耐藥，也推薦盡早手術(shù)治療。HER2陽(yáng)性病人，如初始NAT未包含靶向HER2藥物，則推薦后續(xù)更改為化療聯(lián)合抗HER2靶向治療；如初始已使用包含抗HER2的NAT方案，則推薦直接進(jìn)行手術(shù)治療。

NAT后保乳治療

早期乳腺癌NAT可增加保乳的比例，但對(duì)于初始需行乳房切除而NAT后接受保乳的病人，存在較高的局部復(fù)發(fā)率[10]。如何在NAT后，選擇合適的病人接受保乳手術(shù)，降低復(fù)發(fā)率，這是外科醫(yī)師經(jīng)常思考的問(wèn)題。

臨床上的保乳決策常面臨兩類人群。一類是NAT前即可保乳的病人；另一類是有保乳意愿，但因腫瘤過(guò)大暫時(shí)無(wú)法行保乳的病人。對(duì)于初始即可保乳的病人，是否優(yōu)選NAT治療？NSABP B-18發(fā)現(xiàn)，臨床腫瘤最大徑＜3.0 cm的病人，NAT組同側(cè)乳房?jī)?nèi)復(fù)發(fā)率為11.6%，高于輔助治療組的6.6%；但≥3.0 cm的病人，NAT與輔助治療組同側(cè)乳房?jī)?nèi)復(fù)發(fā)率分別為8.3%和10.1%。雖然P值均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但至少說(shuō)明，NAT在局部控制率上并不具有優(yōu)勢(shì)，對(duì)于初始即可保乳的病人推薦盡早行手術(shù)治療。初始因腫瘤過(guò)大而不能保乳的病人，則可推薦NAT治療，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)配合，在NAT后進(jìn)行綜合評(píng)估，決定其是否適合保乳治療，盡可能降低局部復(fù)發(fā)率。

NAT治療后乳腺腫瘤退縮有兩種模式，一是向心性退縮，另一種是篩狀退縮[11]。目前NAT治療前、后的評(píng)估方法包括超聲、乳腺X線攝影及乳腺磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）等影像學(xué)檢查。超聲檢查較便捷，但準(zhǔn)確性不如MRI檢查，而乳腺X線攝影檢查較少應(yīng)用于療效監(jiān)測(cè)。Straver等[12]研究發(fā)現(xiàn)，208例接受NAT乳腺癌病人中，MRI對(duì)殘余病變的檢出率為76%，陽(yáng)性和陰性預(yù)測(cè)值分別為90%和44%。Marinovich等[13]對(duì)44項(xiàng)研究（共2 050例乳腺癌病人）的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，MRI檢查預(yù)測(cè)殘留病灶和pCR的AUC（area under curve,ROC曲線下面積）值分別為0.88和0.83。故臨床上，可基于NAT前后MRI的影像，綜合評(píng)估腫瘤大小、退縮方式以及治療反應(yīng)，判別為向心性退縮或篩狀退縮，從而為保乳手術(shù)提供幫助。

對(duì)于NAT后保乳手術(shù)的范圍一直存在爭(zhēng)議。按原有腫瘤范圍切除，不能保證乳房的良好外觀，亦失去NAT的價(jià)值。但按腫瘤退縮后的范圍切除，可能會(huì)造成切緣不充分，增加局部復(fù)發(fā)概率。Mamounas等[14]對(duì)NSABP B18和B27研究病人進(jìn)行聯(lián)合分析發(fā)現(xiàn)，＜50歲、NAT前臨床淋巴結(jié)陽(yáng)性、NAT后病理淋巴結(jié)狀態(tài)和治療反應(yīng)是NAT后保乳病人局部復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。2018年，早期乳腺癌協(xié)作組（EBCTCG）的薈萃分析共4 756例乳腺癌保乳病人。中位隨訪9年發(fā)現(xiàn)，NAT組比輔助治療組的局部復(fù)發(fā)率高（21.4%比15.9%，P=0.000 1）。故對(duì)于NAT后行保乳手術(shù)的病人，需精確的腫瘤定位、詳細(xì)的病理評(píng)估和有效的放射治療[10]，從而降低NAT后保乳病人的局部復(fù)發(fā)率。在如何準(zhǔn)確定位上，除NAT前的皮膚標(biāo)記和體格檢查外，標(biāo)記夾的應(yīng)用則更直觀、可靠。1999年，Dash等[15]首次報(bào)道組織標(biāo)記夾在29例乳腺癌NAT病人病灶定位的價(jià)值。之后Oh等[16]進(jìn)一步擴(kuò)大例數(shù)，共入組373例NAT病人，其中145例在NAT前放置標(biāo)記夾，5年無(wú)局部復(fù)發(fā)率為98.6%，高于未放置標(biāo)記夾病人的91.7%。故筆者認(rèn)為，有效的NAT可提高保乳的機(jī)會(huì)；在NAT后，需多學(xué)科協(xié)作，精準(zhǔn)術(shù)前定位和術(shù)中切除，從而降低局部復(fù)發(fā)。

NAT病人腋窩前哨淋巴結(jié)活檢的思考

NAT可使乳腺癌腋窩淋巴結(jié)降期，使部分淋巴結(jié)陽(yáng)性病人NAT后，行前哨淋巴結(jié)活檢(sentinel lymph node biopsy,SLNB)，從而免除腋窩淋巴結(jié)清掃。對(duì)于SLNB的時(shí)機(jī)，是在NAT前還是NAT后，一直存在爭(zhēng)議。薈萃分析顯示，對(duì)于臨床淋巴結(jié)陰性的病人，新輔助治療后行SLNB，其檢出率為95%左右，假陰性率＜10%，與未接受NAT的早期乳腺癌病人相似[17]。但對(duì)于臨床淋巴結(jié)陽(yáng)性病人，SENTINA臨床研究顯示，NAT后再行SLNB，前哨淋巴結(jié)檢出率僅為80.1%，假陰性率為14.2%[18]。ACOSOG Z1071臨床研究也證實(shí)，對(duì)于臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人，NAT后行SLNB，其假陰性率為12.6%，高于早期乳腺癌既往報(bào)道的10%界定值[19]。之后ACOSOG Z1071進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前哨淋巴結(jié)≥3枚或采用亞甲藍(lán)和放射性核素雙重示蹤劑時(shí)，可進(jìn)一步降低SLNB的假陰性率，分別為9.1%和10.8%。因此，對(duì)于臨床淋巴結(jié)陰性的病人，可在NAT后行SLNB。對(duì)于臨床淋巴結(jié)陽(yáng)性的病人，經(jīng)NAT后轉(zhuǎn)化為cN0期，在缺乏有效的手段降低其假陰性率時(shí)，應(yīng)首選腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。

綜上所述，乳腺癌NAT后外科治療存在較多爭(zhēng)議。如何合理和規(guī)范外科治療需進(jìn)一步探討，包括NAT后何時(shí)手術(shù)，如何降低NAT后保乳病人的局部復(fù)發(fā)率和SLNB的假陰性率。對(duì)于接受NAT的病人，需在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)配合下，在NAT過(guò)程中進(jìn)行精準(zhǔn)病灶定位、合理方案的選擇以及NAT后合適的外科治療，從而改善預(yù)后。