新型糖皮質(zhì)激素制劑用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎:現(xiàn)狀與發(fā)展

謝文慧，張卓莉

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis，RA)是一種以關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥為特征的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，我國(guó)的患病率約為0.36%[1]。RA的致殘性不僅嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，也給社會(huì)帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來(lái)，目標(biāo)治療策略的提出與實(shí)施明顯改善了RA患者的預(yù)后[2]，相較于常規(guī)臨床管理，目標(biāo)治療策略指導(dǎo)下的臨床實(shí)踐已經(jīng)被證實(shí)能更快、更好達(dá)到臨床緩解并改善關(guān)節(jié)功能。

從1948年可的松首次應(yīng)用治療RA至今已有80余年。糖皮質(zhì)激素是目前作用最強(qiáng)的抗炎藥物，近年來(lái)研究已經(jīng)證實(shí)，糖皮質(zhì)激素不僅能夠有效控制炎癥，迅速有效地緩解RA患者的關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及僵硬癥狀，而且具有抑制骨破壞進(jìn)展的作用，在RA治療中起到了非常重要的作用。歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(European League Against Rheumatism, EULAR)建議RA初始治療時(shí)可以聯(lián)合糖皮質(zhì)激素，尤其對(duì)于中高疾病活動(dòng)度的患者[3]。然而，由于糖皮質(zhì)激素的作用廣泛而復(fù)雜，不良反應(yīng)相對(duì)較多，如高血糖、高血壓、骨質(zhì)疏松、無(wú)菌性骨壞死、導(dǎo)致或加重感染、消化道潰瘍、青光眼、白內(nèi)障等[4]，患者往往對(duì)激素治療存在一定擔(dān)憂，這也在一定程度上限制了激素在RA中的應(yīng)用?；谶@些潛在的問(wèn)題，越來(lái)越多的研究開(kāi)始探索新型的糖皮質(zhì)激素制劑在RA治療的潛在價(jià)值。目前國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)有關(guān)新型糖皮質(zhì)激素制劑在RA研究的相關(guān)總結(jié)，本文主要對(duì)近年來(lái)新型糖皮質(zhì)激素制劑在RA中的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，以期為國(guó)內(nèi)風(fēng)濕免疫科醫(yī)師提供最新研究進(jìn)展的信息。

新型糖皮質(zhì)激素制劑主要是通過(guò)改良藥物劑型與優(yōu)化藥物輸送系統(tǒng)提高激素的獲益-風(fēng)險(xiǎn)比，前者包括緩釋劑型潑尼松、選擇性糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑、硝基糖皮質(zhì)激素、雙嘧達(dá)莫-潑尼松龍制劑等，而后者主要包括脂質(zhì)體、聚合膠束、高分子-藥物軛合物、無(wú)機(jī)藥物輸送體系等。

1 潑尼松緩釋片

激素不同于傳統(tǒng)緩解病情抗風(fēng)濕藥物(disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs) 的特點(diǎn)在于其起效快、抑炎作用強(qiáng)，因而常常用于中/高疾病活動(dòng)度患者的“橋梁”治療。由于夜間白介素-6、腫瘤壞死因子-α等炎癥因子大量積累于關(guān)節(jié)局部，RA患者關(guān)節(jié)疼痛、僵硬以及功能障礙往往在晨起時(shí)更為嚴(yán)重，給患者造成極大困擾。因此，學(xué)者們開(kāi)始探索如何有效抑制夜間炎癥因子的升高以改善晨起時(shí)臨床癥狀進(jìn)而改善臨床結(jié)局。潑尼松緩釋片(modified-release or delayed-release prednisone，MR/DR prednisone)有別于傳統(tǒng)的清晨頓服激素，一般在睡前服用，延遲4 h釋放并發(fā)揮作用。臨床研究證實(shí)，這一劑型在確保安全性的前提下，緩解晨僵方面療效優(yōu)于傳統(tǒng)激素。在第一項(xiàng)臨床研究(CAPRA-1)中，通過(guò)將288例RA患者按照1∶1隨機(jī)分組至緩釋型(夜間服用)與速效型(清晨服用)潑尼松治療組，經(jīng)過(guò)3個(gè)月雙盲觀察顯示緩釋型組患者的晨僵時(shí)間及血漿IL-6水平相較于常規(guī)激素給藥組顯著改善，但其他臨床疾病指標(biāo)(包括疾病活動(dòng)度)與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)未見(jiàn)差異[5]。在研究揭盲后繼續(xù)觀察的9個(gè)月期間，所入組的249名患者均接受緩釋型潑尼松治療，結(jié)果患者在晨僵時(shí)間、DAS28評(píng)分以及血漿IL-6水平等方面均出現(xiàn)持續(xù)獲益且安全性與傳統(tǒng)激素相當(dāng)[6]。在第二項(xiàng)臨床研究(CAPRA-2)中，350名RA患者隨機(jī)分至試驗(yàn)組(DMARDs+5 mg緩釋型潑尼松)和對(duì)照組(DMARDs+安慰劑)。12周后，聯(lián)合緩釋型激素組患者不僅晨僵顯著改善，達(dá)到ACR20、ACR50比例以及DAS28、功能學(xué)評(píng)分等方面的改善也更加明顯，而且兩組患者不良事件的發(fā)生率相當(dāng)(試驗(yàn)組43%vs.對(duì)照組49%[7])。隨后的研究也在臨床安全性與療效等方面對(duì)潑尼松緩釋片的作用再次驗(yàn)證[8-12]。在安全性方面，緩釋劑型激素對(duì)于下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能影響往往臨床醫(yī)生更為關(guān)注。基于CAPRA-1研究，對(duì)28例既往使用傳統(tǒng)潑尼松患者轉(zhuǎn)換為12個(gè)月的緩釋型潑尼松治療，通過(guò)分析基線與12月的促皮質(zhì)素釋放激素試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，緩釋型激素并不對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能造成額外的抑制[13]?？傊?，目前研究顯示相較于傳統(tǒng)激素，緩釋劑型激素不增加不良事件發(fā)生率，能更有效地改善患者晨僵的臨床癥狀。盡管近年來(lái)，潑尼松緩釋片已陸續(xù)被美國(guó)和多個(gè)歐洲國(guó)家批準(zhǔn)用于RA治療，但值得注意的是，目前研究尚缺乏二者臨床治療效果差異以及安全性的長(zhǎng)期隨訪的數(shù)據(jù)，這可能是日后研究需要關(guān)注到的問(wèn)題之一。

2 脂質(zhì)體糖皮質(zhì)激素

脂質(zhì)體(liposome)是一種靶向藥物載體，屬于靶向遞藥系統(tǒng)的一種新劑型。它是由具有類似生物膜結(jié)構(gòu)的磷脂雙分子層構(gòu)成的小囊泡，由于其具有類似生物細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，在體內(nèi)可以生物降解，無(wú)免疫原性。科學(xué)家通過(guò)糖皮質(zhì)激素包埋在直徑為亞微米或納米級(jí)的脂質(zhì)微粒中，便可形成脂質(zhì)體糖皮質(zhì)激素(liposomal glucocorticoids)。其優(yōu)勢(shì)在于：一方面，通過(guò)對(duì)脂質(zhì)微粒進(jìn)行特定的化學(xué)修飾，延長(zhǎng)藥物的半衰期、提高藥物的治療指數(shù)等。例如，在一些研究中，聚乙二醇被證實(shí)可作為脂質(zhì)體的穩(wěn)定劑，使其循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng)，形成“長(zhǎng)效”脂質(zhì)體。這在有效提高藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的同時(shí)，脂質(zhì)體的生物相容性與可降解的特性又得以保留。另一方面，也通過(guò)對(duì)脂質(zhì)微粒進(jìn)行特定的化學(xué)修飾(如改變膜表面的電荷)，也可使其靶組織發(fā)生改變，并具有一定的器官靶向性。而鏈接單克隆抗體，則可使脂質(zhì)體具有主動(dòng)的靶向性，使之真正成為定向“導(dǎo)彈”[14-15]。在佐劑誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎的大鼠模型中，研究人員通過(guò)單次注射經(jīng)聚乙二醇修飾的脂質(zhì)體潑尼松龍(10 mg/kg)即可實(shí)現(xiàn)關(guān)節(jié)炎癥的完全緩解(持續(xù)至少一周)，而單次傳統(tǒng)潑尼松龍注射不僅未能控制炎癥，在重復(fù)注射后也僅出現(xiàn)輕微的抑制效果[16]。類似的結(jié)論在隨后的Ⅱ型膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎小鼠模型中也得以證實(shí)[17]。地塞米松棕櫚酸酯注射液作為小劑量糖皮質(zhì)激素脂微球制劑的代表之一，通過(guò)將地塞米松用棕櫚酸酯化，增加地塞米松的脂溶性，并溶解到大豆油中制成脂肪乳注射液，載藥脂肪乳靜注后易濃集于炎癥部位，起到靶向作用，提高抗炎活性，降低不良反應(yīng)[18]。目前已在國(guó)內(nèi)多個(gè)臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出良好的有效性與安全性，具有靶向、緩釋、高效、安全的特點(diǎn)，不僅可有效阻止關(guān)節(jié)破壞，與其他DMARDs發(fā)揮協(xié)同作用，且長(zhǎng)期應(yīng)用骨質(zhì)疏松等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低[19-21]。2012年一項(xiàng)旨在評(píng)價(jià)國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口地塞米松棕櫚酸酯注射液治療RA的膝關(guān)節(jié)受累的多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照觀察中，發(fā)現(xiàn)兩組患者上緣周徑、下緣周徑均明顯縮小，關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)以及患者自我評(píng)價(jià)也顯著改善，且二者之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]。此外，目前兩項(xiàng)針對(duì)脂質(zhì)體糖皮質(zhì)激素與傳統(tǒng)激素有效性與安全性的Ⅱ期與Ⅲ期臨床已于近期完成(www.clinicaltrials.gov: NCT00241982, NCT02534896)，目前尚未發(fā)布具體結(jié)果?？傊?，脂質(zhì)體類藥物新劑型在不改變藥物的原有化學(xué)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，通過(guò)合理的化學(xué)修飾，不但可以使藥物產(chǎn)生某些新的優(yōu)點(diǎn)，還可降低其現(xiàn)有的不足，如提高靶向性、降低藥物的毒性等。因此，這一劑型的誕生有望在將來(lái)為臨床醫(yī)師應(yīng)用激素的同時(shí)盡可能規(guī)避激素風(fēng)險(xiǎn)提供又一新的選擇。

3 選擇性糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑(調(diào)節(jié)劑)

一般認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素通過(guò)與其特異的受體結(jié)合使受體構(gòu)象發(fā)生變化，轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞核，并通過(guò)兩種機(jī)制引起靶基因轉(zhuǎn)錄的改變。第一種機(jī)制是糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor,GR)以二聚體形式作用于糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件，引起靶基因轉(zhuǎn)錄的改變；第二種為激素-受體復(fù)合物作用于其他轉(zhuǎn)錄因子，并通過(guò)它們進(jìn)一步影響靶基因的轉(zhuǎn)錄。第一種機(jī)制中反應(yīng)元件位于受調(diào)控基因的啟動(dòng)子內(nèi)。一般情況下，受體與反應(yīng)元件結(jié)合后往往引起靶基因轉(zhuǎn)錄的增加，這也是眾多不良反應(yīng)產(chǎn)生的理論基礎(chǔ)。而第二種機(jī)制則往往引起靶基因轉(zhuǎn)錄受抑制，這也是其抗炎作用、免疫抑制作用的機(jī)制。例如糖皮質(zhì)激素受體可通過(guò)直接的蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)的相互作用抑制激活蛋白-1、核因子kB的活性，從而調(diào)控免疫系統(tǒng)的功能?；谏鲜鰴C(jī)制的存在，如何在保留第二種機(jī)制的同時(shí)有效抑制第一種機(jī)制，即將其療效和副反應(yīng)分開(kāi)，可能成為減少激素相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的又一潛在研究方向[22]。Reichardt等[23]對(duì)GR二聚體化區(qū)域氨基酸發(fā)生突變的轉(zhuǎn)基因小鼠研究發(fā)現(xiàn)，因其GR不能形成二聚體，可有效抑制了DNA結(jié)合依賴的轉(zhuǎn)錄激活(第一機(jī)制)，但有趣的是，其免疫抑制功能(第二機(jī)制)卻得以保留。這也使得激素在抑制炎癥反應(yīng)的同時(shí)，其相關(guān)某些不良反應(yīng)(如骨形成與骨破壞)并未在動(dòng)物模型中發(fā)生。上述雙重機(jī)制理論以及動(dòng)物水平研究發(fā)現(xiàn)均為新型選擇性糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑/調(diào)節(jié)劑(selective GC receptor agonists or modulators，SEGRAs；dissociated agonist of the glucocorticoid receptor，DAGR)的研發(fā)提供了理論基礎(chǔ)。SEGRAs主要選擇性激活糖皮質(zhì)激素受體的直接蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)的相互作用，有效保留其免疫抑制的基礎(chǔ)上，避免了第一機(jī)制依賴的的廣泛轉(zhuǎn)錄激活導(dǎo)致的某些不良反應(yīng)。ZK245186(也稱為mapracorat、BOL-303242-X)作為SEGRAs的代表之一，體外功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)其能有效抑制炎癥因子分泌與T細(xì)胞增殖，而在體內(nèi)的刺激性接觸性皮炎與T細(xì)胞介導(dǎo)的過(guò)敏大鼠模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)其療效與傳統(tǒng)激素治療作用相當(dāng)，但不良反應(yīng)(如生長(zhǎng)抑制、皮膚萎縮等)發(fā)生率顯著低于傳統(tǒng)激素[24]。目前，該藥物在多種疾病中的臨床試驗(yàn)正在國(guó)內(nèi)外陸續(xù)開(kāi)展之中[25]。此外，SEGRAs目前處于研發(fā)階段的藥物還包括PF-04171327(fosdagrocorat)、PF-00251802等[26]。近期一項(xiàng)為期8周的二期隨機(jī)、對(duì)照、雙盲臨床試驗(yàn)(www.clinicaltrials.gov：NCT01393639)，納入323例活動(dòng)性RA患者，在甲氨蝶呤背景治療下，患者分別接受PF-04171327(5/10/15 mg)、潑尼松龍片(5/10 mg)以及安慰劑治療。近期部分結(jié)果已發(fā)布，以DAS28-CRP評(píng)價(jià)，按照統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析發(fā)現(xiàn)9 mg的PF-04171327與10 mg的潑尼松龍療效可能相當(dāng)，但在不良反應(yīng)方面仍未見(jiàn)詳細(xì)的數(shù)據(jù)公布[27]。但需要指出的是，雖然目前關(guān)于SEGRAs的研究正陸續(xù)開(kāi)展，但關(guān)于上述兩種機(jī)制的假說(shuō)仍存在爭(zhēng)議且目前詳細(xì)臨床研究數(shù)據(jù)尚未發(fā)布，而另一方面，即使如此，理論上SEGRAs對(duì)于激素的某些不良反應(yīng)(如感染)仍然是無(wú)法避免的。因此，對(duì)SEGRAs類藥物的不斷改良、優(yōu)化依舊十分必要。

4 硝基糖皮質(zhì)激素

由于一氧化氮(nitric oxide，NO)在炎癥及免疫應(yīng)答中的重要調(diào)節(jié)作用，研究人員通過(guò)一個(gè)脂肪族或芳香族耦合分子將其與傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素結(jié)合形成硝基糖皮質(zhì)激素(nitrosteroids)，代表藥物N0-氫化可的松(NCX-1004)、NO-潑尼松龍(NCX-1015)。一項(xiàng)發(fā)表在ProcNatlAcadSciUSA的研究，在Ⅱ型膠原誘導(dǎo)的大鼠關(guān)節(jié)炎模型中發(fā)現(xiàn)NCX-1015的抗炎作用較普通潑尼松龍?zhí)岣?0倍，且不激活破骨細(xì)胞，因而骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)比傳統(tǒng)激素明顯下降[28]。進(jìn)一步研究表明，這可能是由于硝基糖皮質(zhì)激素可使胞漿糖皮質(zhì)激素受體發(fā)生特定硝化而迅速激活，發(fā)揮抗炎作用[29]。雖然隨后硝基糖皮質(zhì)激素在脊髓損傷以及過(guò)敏性疾病中有陸續(xù)報(bào)道，但遺憾的是并未見(jiàn)其在RA中的更多相關(guān)研究[30]

5 其他新型制劑

其他基于糖皮質(zhì)激素的新型制劑還包括聚合膠束(polymeric micelles)、高分子-藥物軛合物(polymer-drug conjugates)、無(wú)機(jī)藥物傳輸體系(inorganic drug delivery systems)以及一些針對(duì)糖皮質(zhì)激素膜受體的探索均在RA中可見(jiàn)相應(yīng)研究報(bào)道[31-34]。盡管這些新型劑型與輸送體系目前均仍處于起始階段，但日后進(jìn)行深入研究探索潛在價(jià)值具有一定前景的。

6 展望

糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于RA治療至今已有近70年的歷史，目前在國(guó)內(nèi)外的RA管理指南中始終占據(jù)一席之地。盡管臨床醫(yī)師們對(duì)糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制、臨床效果及不良反應(yīng)在不斷了解，有關(guān)糖皮質(zhì)激素的管理意見(jiàn)也在不斷優(yōu)化，但臨床工作中全面權(quán)衡糖皮質(zhì)激素的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，制定完美的治療策略并非易事，因此探索糖皮質(zhì)激素的新劑型，提高其療效-風(fēng)險(xiǎn)比顯得十分重要?；谀壳暗难芯?，上述新型制劑中，除緩釋型潑尼松已經(jīng)被部分國(guó)家批準(zhǔn)臨床使用外，其他仍處于臨床試驗(yàn)或探索階段，針對(duì)新型制劑的探索依然任重而道遠(yuǎn)。盡管脂質(zhì)體糖皮質(zhì)激素與SEGRAs似乎在臨床研究中已經(jīng)取得了一定的臨床結(jié)果，但也需要意識(shí)到臨床試驗(yàn)的復(fù)雜性，不斷優(yōu)化藥物的特性仍然十分必要。另一方面，盡管針對(duì)糖皮質(zhì)激素膜受體的相關(guān)探索以及某些新型的藥物輸送體系仍處于起始階段，但仍然十分值得期待。