吸煙與支氣管哮喘研究進(jìn)展

程安琪，佟訓(xùn)靚，王 辰

我國(guó)是世界上最大的卷煙生產(chǎn)及消費(fèi)國(guó)[1]，最新的全國(guó)吸煙流行病學(xué)調(diào)查顯示我國(guó)現(xiàn)有吸煙者人數(shù)已達(dá)到3.16億，較2010年增加了1 500萬(wàn)，男性吸煙率更是高達(dá)52.1%[2]，給社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)及疾病負(fù)擔(dān)。

隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展、工業(yè)化進(jìn)程以及人們生活方式的改變，支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱哮喘)的患病率也呈現(xiàn)快速上升方式，目前全球至少有3億哮喘患者，僅中國(guó)就有患者約3 000萬(wàn)[3]。吸煙作為哮喘急性發(fā)作、發(fā)展為固定性氣流受限的風(fēng)險(xiǎn)因素[4]，對(duì)哮喘的發(fā)病、臨床特征、病情控制等多方面有明顯的影響。基于我國(guó)吸煙者人數(shù)居世界首位這一事實(shí)，關(guān)注吸煙與哮喘的關(guān)系至關(guān)重要。本文從流行情況、臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制、治療方法等多個(gè)角度對(duì)吸煙與哮喘關(guān)系的文獻(xiàn)及研究進(jìn)行綜述。

1 吸煙與哮喘發(fā)病的流行病學(xué)現(xiàn)狀

早期流行病學(xué)研究，通過(guò)橫斷面或病例對(duì)照研究初步揭示了吸煙人群患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于非吸煙者[5-7]，且哮喘的患病風(fēng)險(xiǎn)與性別有關(guān)。Toren[8]等學(xué)者對(duì)15 813名20～50歲之間的瑞典人群進(jìn)行了橫斷面調(diào)查，發(fā)現(xiàn)與從不吸煙者相比，女性吸煙者患哮喘的發(fā)病率比值(Incidence Rate Ratios，IRRs)為1.6(95%置信區(qū)間1.0～1.6)；加拿大國(guó)家人口健康調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，女性吸煙者患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)比不吸煙者高70%，而在男性中未見(jiàn)此差異[9]。我國(guó)開(kāi)展的覆蓋8個(gè)省市16萬(wàn)余人群的橫斷面調(diào)查數(shù)據(jù)同樣顯示，吸煙者哮喘的患病率高于不吸煙者(1.79%vs. 1.06%，P<0.001)，OR值1.70，95%置信區(qū)間1.55～1.86[10]。為了明確吸煙是否為哮喘的致病因素，Polosa等[11]進(jìn)行了隊(duì)列研究，基線納入過(guò)敏性鼻炎患者并前瞻性隨訪10年，證實(shí)吸煙與新發(fā)哮喘顯著相關(guān)(OR值2.98，95%置信區(qū)間1.81～4.92)，且存在明顯的劑量-效應(yīng)關(guān)系，吸煙指數(shù)為1～10包·年、11～20包·年、21及以上包·年的吸煙者患哮喘的OR值分別為2.05、3.71、5.05。上述研究表明，吸煙與哮喘發(fā)病顯著相關(guān)，在吸煙人群中進(jìn)行篩查及早期干預(yù)有助于哮喘的防治。

2 吸煙對(duì)哮喘表型及臨床結(jié)局的影響

與不吸煙的哮喘患者相比，吸煙的哮喘患者癥狀更嚴(yán)重、生活質(zhì)量更低，因?yàn)轭l繁住院消耗醫(yī)療衛(wèi)生資源更多[12-15]，且吸煙會(huì)導(dǎo)致哮喘發(fā)作頻率增加[16]、致死性哮喘發(fā)作增加[17]、病死率增加[18]。

與上述臨床表現(xiàn)一致的是，吸煙的哮喘患者疾病嚴(yán)重程度也更高[12-15]。Polosa等[19]隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)吸煙狀態(tài)及吸煙年限與哮喘的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，且存在劑量-效應(yīng)關(guān)系。在吸煙指數(shù)大于20包·年的吸煙者中，哮喘嚴(yán)重程度的相關(guān)度最高(OR值5.59，95%置信區(qū)間1.44～21.67)。除了對(duì)疾病嚴(yán)重程度這一靜態(tài)的評(píng)估外，臨床更關(guān)注的還有哮喘的控制程度，英國(guó)[20-21]、瑞典[22]、法國(guó)[23]、美國(guó)[24]等多個(gè)國(guó)家的人群調(diào)查數(shù)據(jù)均顯示吸煙與哮喘控制不良顯著相關(guān)，Polosa等[19]隊(duì)列研究還發(fā)現(xiàn)，吸煙狀態(tài)及吸煙年限與哮喘控制不良同樣存在劑量-效應(yīng)關(guān)系。

吸煙可以導(dǎo)致哮喘患者出現(xiàn)急性支氣管收縮，尤其是對(duì)于基礎(chǔ)肺功能差的患者。長(zhǎng)期吸煙使哮喘患者的肺功能進(jìn)行性下降，多個(gè)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)吸煙的哮喘患者比不吸煙的哮喘患者肺功能惡化速度更快[25-28]；Tommola[29]等通過(guò)對(duì)吸煙的哮喘患者進(jìn)行12年的隨訪發(fā)現(xiàn)，吸煙對(duì)哮喘患者肺功能下降速度的影響存在劑量-效應(yīng)關(guān)系，吸煙指數(shù)大于等于10包·年的患者第一秒用力呼氣容積(Forced Expiratory Volume in the first second，F(xiàn)EV1)平均每年下降54 ml，顯著高于吸煙指數(shù)小于10包·年時(shí)的36 ml(P=0.003)。

吸煙的哮喘患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療的反應(yīng)一直是近年關(guān)注的熱點(diǎn)。哮喘規(guī)范化治療推薦長(zhǎng)期、規(guī)律使用吸入糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids，ICS)，以改善呼吸道癥狀、提高肺功能、提高生活質(zhì)量、降低病情惡化及哮喘相關(guān)住院或死亡的風(fēng)險(xiǎn)[4]，ICS也是一線首選治療方案，而吸煙會(huì)導(dǎo)致哮喘患者對(duì)激素治療的敏感度下降[30-37]。一項(xiàng)多中心、安慰劑對(duì)照、雙盲、交叉設(shè)計(jì)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，吸入倍氯米松可顯著改善不吸煙哮喘患者的肺功能，而在吸煙者中則沒(méi)有此效果[32]。長(zhǎng)期ICS治療的影響尚不明確，但有初步證據(jù)表明，吸煙的哮喘患者對(duì)糖皮質(zhì)激素在降低氣道高反應(yīng)性、減少急性加重次數(shù)、延緩肺功能下降方面的作用敏感度減低[35-37]。被評(píng)為哮喘控制“里程碑”的GOAL研究，比較了單獨(dú)使用吸入氟替卡松及聯(lián)合吸入沙美特羅兩組患者1年的病情控制情況，發(fā)現(xiàn)吸煙狀態(tài)顯著影響哮喘控制程度(現(xiàn)在吸煙者vs.從不吸煙者：OR值2.757，95%置信區(qū)間 2.061～3.689，P<0.001；曾經(jīng)吸煙者vs.從不吸煙者：OR值1.274，95%置信區(qū)間 1.031～1.574，P=0.027)，且吸煙者比不吸煙者的急性加重次數(shù)增多(氟替卡松組：0.35vs. 0.17次/年，氟替卡松/沙美特羅聯(lián)合組：0.20vs. 0.13次/年)[35]。吸入糖皮質(zhì)激素減緩肺功能下降速度的作用在重度吸煙者中減弱，而輕度吸煙者中無(wú)此現(xiàn)象[37]；在一項(xiàng)為期10年的觀察性研究中，不吸煙的哮喘患者使用ICS后肺功能FEV1每年下降的速度為23 ml，而吸煙者的下降速度為31 ml[36]。

3 吸煙對(duì)哮喘內(nèi)型的影響

吸煙導(dǎo)致哮喘癥狀控制不佳、肺功能惡化加快、糖皮質(zhì)激素治療敏感度減弱等不良結(jié)局的具體機(jī)制尚不明確，但可能與吸煙哮喘患者的內(nèi)型有關(guān)。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，吸煙和炎癥均可以引起哮喘內(nèi)型的重要變化，即痰、氣道和肺實(shí)質(zhì)中大量活化的巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞占據(jù)優(yōu)勢(shì)，類似于早期的慢性阻塞性肺疾病[38-39]。由此推測(cè)，持續(xù)暴露于煙草煙霧會(huì)導(dǎo)致或者協(xié)同促進(jìn)哮喘患者氣道的炎癥及重塑反應(yīng)，并進(jìn)一步解釋肺功能下降加速以及氣流阻塞程度增加。中性粒細(xì)胞也可通過(guò)釋放中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶，并通過(guò)誘導(dǎo)支氣管上皮杯狀細(xì)胞和黏膜下腺體的黏蛋白基因而導(dǎo)致黏液高分泌。慢性黏液高分泌是肺功能加速下降的危險(xiǎn)因素之一，更重要的是，氣道中性粒細(xì)胞的數(shù)目與肺功能下降速度相關(guān)[40]。大多數(shù)吸煙哮喘患者的氣道表現(xiàn)為非嗜酸細(xì)胞型，與非吸煙者相比，吸煙者氣道的肥大細(xì)胞數(shù)量增加[41]。吸煙和哮喘對(duì)于炎癥反應(yīng)影響的比例在不同個(gè)體中有所區(qū)別，取決于吸煙的年限及數(shù)量、哮喘的患病時(shí)間及嚴(yán)重程度。人體和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)多環(huán)芳烴(煙草煙霧中的一種顆粒)可以引起過(guò)敏性免疫反應(yīng)并增強(qiáng)T輔助細(xì)胞(T-helper，Th)2型炎癥[42-43]。持續(xù)暴露于煙草煙霧還可以引起Th1介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[38-39]。鑒于Th1/2共同參與的炎癥反應(yīng)是哮喘向嚴(yán)重表型進(jìn)展的關(guān)鍵事件[44]，持續(xù)吸煙的哮喘患者可能病情更重。

中性粒細(xì)胞通常對(duì)糖皮質(zhì)激素沒(méi)有反應(yīng)，推測(cè)吸煙通過(guò)引起哮喘氣道中性粒細(xì)胞為主的內(nèi)型[38-39]，影響哮喘治療的效果。氧化應(yīng)激也是吸煙哮喘患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)不佳的原因之一。煙草煙霧誘發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng)不僅激活了核因子-κB途徑，而且還通過(guò)對(duì)組蛋白去乙?；?histone deacetylase，HDAC)2的轉(zhuǎn)錄后修飾改變了HDAC/組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶的平衡[45-46]。另有研究發(fā)現(xiàn)，吸煙的哮喘患者體內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體α：β比例下降[47]，也可能與糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)差有關(guān)。

4 戒煙對(duì)哮喘臨床治療的影響

戒煙對(duì)于整體健康的好處顯而易見(jiàn)，對(duì)于哮喘控制也有針對(duì)性的好處。目前關(guān)于吸煙對(duì)哮喘癥狀、肺功能、糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)的研究較多，只有少數(shù)研究觀察了戒煙對(duì)于哮喘結(jié)局的影響，并發(fā)現(xiàn)成功戒煙的哮喘患者在癥狀及肺功能方面均有提高。Fennerty等[48]最早進(jìn)行了相關(guān)研究，共14例哮喘患者參加，其中7例堅(jiān)持戒煙24 h、7例戒煙7 d，盡管癥狀評(píng)分及支氣管擴(kuò)張劑的使用在戒煙前后沒(méi)有明顯變化，兩組患者的呼氣峰流量(Peak Expiratory Flow，PEF)值均有明顯的改善；且在戒煙7 d的患者中，有4例自述癥狀有所改善。在Tonnesen等[49]進(jìn)行的前瞻性研究中，哮喘患者分為戒煙組、吸煙減量組、持續(xù)吸煙組，結(jié)果顯示戒煙組的患者哮喘相關(guān)生活質(zhì)量顯著改善，夜間和日間急救β2受體激動(dòng)劑用量、ICS用量、日間哮喘癥狀和氣道高反應(yīng)性明顯降低，而吸煙減量組相應(yīng)改變幅度較小，提示可能存在劑量-效應(yīng)關(guān)系。另一項(xiàng)前瞻性研究對(duì)戒煙哮喘患者隨訪1年，同樣發(fā)現(xiàn)氣道高反應(yīng)性明顯改善[50]。Chaudhuri等[51]比較了哮喘患者戒煙6周后的肺功能情況，發(fā)現(xiàn)平均FEV1改善了407 ml(95%置信區(qū)間21～793，P=0.040)，不僅如此，戒煙后患者的痰中中性粒細(xì)胞比例下降(P=0.039)，表明戒煙對(duì)于氣道炎癥可能存在良性作用。

上述研究表明戒煙對(duì)于改善哮喘患者臨床結(jié)局的重要性，醫(yī)務(wù)人員有責(zé)任向哮喘患者告知吸煙對(duì)疾病造成的額外風(fēng)險(xiǎn)并進(jìn)行戒煙干預(yù)。調(diào)查顯示吸煙的哮喘患者中約51%有戒煙意愿[21]，但由于尼古丁具有較強(qiáng)的成癮性，哮喘患者的戒煙成功率并不高。

5 吸煙哮喘患者的臨床綜合治療

5.1 戒煙治療

對(duì)于吸煙的哮喘患者，首先應(yīng)該考慮戒煙，目前能夠明顯提高長(zhǎng)期戒煙率的有效方法包括戒煙勸誡、戒煙咨詢、戒煙熱線和戒煙藥物[1]。對(duì)于所有吸煙者都可以使用國(guó)際通用的“5A”方案進(jìn)行戒煙勸誡，包括詢問(wèn)(Ask)吸煙情況、建議(Advise)戒煙、評(píng)估(Assess)戒煙意愿、提供戒煙幫助(Assist)和安排(Arrange)隨訪[52]。戒煙咨詢無(wú)論是單獨(dú)使用還是與其他方法聯(lián)合使用，都會(huì)明顯提高戒煙效果[53]。戒煙專業(yè)人員的咨詢可增強(qiáng)吸煙者戒煙的決心，幫助他們處理戒煙過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題，并指導(dǎo)吸煙者按照正確的方法最終戒煙[1]。如果無(wú)法進(jìn)行面對(duì)面的咨詢，也可以采用戒煙熱線進(jìn)行干預(yù)。由于熱線具有方便易及、服務(wù)對(duì)象廣泛的優(yōu)點(diǎn)，可以大力推廣。1985年澳大利亞開(kāi)通全球第一條戒煙服務(wù)熱線，香港地區(qū)于2000年開(kāi)通了我國(guó)第一條戒煙熱線[54]，2016年我國(guó)開(kāi)通全國(guó)專業(yè)戒煙熱線(400 808 5531)，可由經(jīng)過(guò)專業(yè)培訓(xùn)的人員為吸煙者提供戒煙咨詢。

除了戒煙咨詢外，對(duì)于有戒煙意愿或者戒煙困難的吸煙者給予藥物治療，可以更有效地提高戒煙成功率。目前指南推薦的能夠有效提高長(zhǎng)期戒煙率的一線戒煙藥物共3類，包括尼古丁替代療法(nicotine replacement therapy，NRT)類藥物、鹽酸安非他酮緩釋片和伐尼克蘭[52,55]。

NRT類藥物通過(guò)向人體釋放尼古丁以替代或部分替代吸煙者通過(guò)吸煙獲得的尼古丁，從而減輕戒斷癥狀，以NRT類藥物輔助戒煙安全有效，可使長(zhǎng)期戒煙的成功率增加1倍[56]。鹽酸安非他酮緩釋片的作用機(jī)制包括抑制多巴胺及去甲腎上腺素的重?cái)z取，增加腦內(nèi)多巴胺水平，緩解戒煙后的戒斷癥狀；另可阻斷尼古丁乙酰膽堿受體，減少吸煙的欣快感，使6個(gè)月以上長(zhǎng)期戒煙率增加1倍[1]。對(duì)于重度吸煙成癮的患者，還可以聯(lián)合應(yīng)用NRT類藥物和鹽酸安非他酮緩釋片，戒煙效果更佳。伐尼克蘭是α4β2尼古丁乙酰膽堿受體的部分激動(dòng)劑，同時(shí)具有激動(dòng)和拮抗的雙重調(diào)節(jié)作用，起到緩解戒斷癥狀和減少吸煙欣快感的雙重作用，使長(zhǎng)期戒煙率提高2倍以上[57]。NRT類藥物為非處方藥，鹽酸安非他酮緩釋片和伐尼克蘭均為處方藥物，在使用前應(yīng)咨詢專業(yè)醫(yī)生，并在指導(dǎo)下使用。

5.2 哮喘藥物治療

除了戒煙之外，現(xiàn)有哮喘的指南針對(duì)吸煙者的用藥建議與非吸煙者并無(wú)區(qū)分。但是哮喘患者中吸煙者的比例并不低，這部分人群在臨床結(jié)局及治療反應(yīng)上也具有獨(dú)特性，大多數(shù)藥物相關(guān)研究在入組時(shí)排除了現(xiàn)在吸煙者或既往重度吸煙者，使得指南缺乏針對(duì)吸煙者的有效建議，值得后續(xù)研究的關(guān)注[58]。

糖皮質(zhì)激素是哮喘抗炎治療中的關(guān)鍵藥物，由于吸煙者對(duì)ICS敏感性下降，他們是否還適用ICS或者如何調(diào)整是需要關(guān)注的重點(diǎn)。目前研究建議吸煙者還是應(yīng)當(dāng)使用ICS，理由如下：(1)長(zhǎng)期的ICS治療可以延緩部分吸煙哮喘患者的肺功能下降[36-37,59]。(2)由于吸煙史及氣道炎癥的個(gè)體差異，并不是所有吸煙者都對(duì)ICS治療敏感度差。盡管如此，多數(shù)吸煙的哮喘患者使用ICS后很可能仍有癥狀，鑒于長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑對(duì)于這部分人群的治療效果[25，35,60]，可能在升階梯治療選擇時(shí)優(yōu)先于增加ICS劑量。在吸煙的輕-中度哮喘患者中，與加倍氟替卡松劑量相比，每日兩次聯(lián)合吸入氟替卡松/沙美特羅(250/50 μg)，可顯著改善氣道高反應(yīng)以及氣道口徑[61]。GOAL研究因果分析發(fā)現(xiàn)吸煙的哮喘患者聯(lián)合使用氟替卡松和沙美特羅時(shí)每年平均急性發(fā)作次數(shù)為0.20次，少于單獨(dú)應(yīng)用氟替卡松時(shí)的0.35次[35]。

除此以外，白三烯受體拮抗劑孟魯司特在臨床研究中被發(fā)現(xiàn)可以改善吸煙的輕度哮喘患者晨起PEF值，而在非吸煙者中沒(méi)有此作用，提示吸煙者使用白三烯受體拮抗劑可能獲益更大[32]。一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、平行對(duì)照研究將1 019例吸煙的哮喘患者分為口服孟魯司特、吸入氟替卡松、安慰劑三組，干預(yù)6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)孟魯司特及氟替卡松兩組的患者哮喘控制天數(shù)均較安慰劑組明顯提高，且吸煙指數(shù)大于11包·年的患者使用孟魯司特改善更多[61]。孟魯司特聯(lián)合用藥對(duì)于吸煙哮喘患者的療效尚不明確。

也有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于吸煙的哮喘患者，尤其是合并持續(xù)氣道阻塞者，使用吸入噻托溴銨可顯著改善肺功能[62-63]。

綜上所述，吸煙與哮喘的關(guān)系日益受到重視，目前研究已揭示吸煙是哮喘發(fā)病的影響因素之一，且對(duì)于哮喘的臨床表型、藥物治療效果、控制水平及結(jié)局和預(yù)后均有一定的影響，其機(jī)制可能與吸煙引起的氣道內(nèi)型以中性粒細(xì)胞為主有關(guān)。但是吸煙對(duì)哮喘確切的影響通路及機(jī)制、吸煙的哮喘患者如何進(jìn)行臨床管理、是否有更針對(duì)性的治療方案尚不明確。未來(lái)的研究需進(jìn)一步針對(duì)吸煙哮喘患者這一表型開(kāi)展，包括從分子、細(xì)胞、動(dòng)物模型等多個(gè)層次進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，闡明吸煙引起的哮喘氣道內(nèi)型改變及具體機(jī)制；從臨床開(kāi)展藥物治療研究，探索吸煙哮喘患者的ICS使用、調(diào)整策略及非激素類藥物的使用建議；從加強(qiáng)戒煙干預(yù)角度明確戒煙對(duì)于哮喘結(jié)局的影響以及戒煙后哮喘患者如何管理等。若能明確上述問(wèn)題，有望為哮喘的預(yù)防及診治提供更充分的科學(xué)依據(jù)，以期進(jìn)一步降低哮喘疾病負(fù)擔(dān)。