甲巰咪唑治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥過程中不良反應(yīng)研究進(jìn)展

鄭雨馨

（福建中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，福建 泉州 362000）

甲巰咪唑是一種咪唑類抗甲狀腺藥，對于抗甲狀腺治療具有良好的效果。但在抗甲狀腺治療中可能發(fā)生一系列不良反應(yīng)，常出現(xiàn)不同程度的皮膚過敏反應(yīng)，這些反應(yīng)可自行消退，無需停藥 。而罕見的不良反應(yīng)包括：粒細(xì)胞缺乏癥、急性涎腺腫脹、淋巴結(jié)炎、關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、胰島素、自身免疫綜合征等。作者為研究甲巰咪唑在甲狀腺功能亢進(jìn)治療中發(fā)生的不良反應(yīng)和治療措施的進(jìn)行了以下分析，現(xiàn)報告如下。

1 甲巰咪唑的藥理學(xué)特性

1.1 甲巰咪唑治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥的藥理作用

甲狀腺功能亢進(jìn)又稱甲亢，是甲狀腺過度分泌以及積累的一類疾病。長期的高激素水平，患者會出現(xiàn)心率加快、進(jìn)食增加、體重減少、甚至突眼、眼瞼水腫、視力減退。在臨床上治療甲狀腺主要應(yīng)用抗甲狀腺藥物、放射性131I和甲狀腺切除手術(shù)，臨床上多用保守治療，主要是抗甲狀腺藥物為主，雖然不會造成永久性甲減，但確是目前唯一不破壞甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)的治療方法[1]。

甲巰咪唑（他巴唑）為甲亢治療藥.其作用機制為抑制甲狀腺過氧化物酶，阻止碘離子氧化，酪氨酸磺化，以及碘化酪氨酸的偶聯(lián)，從而抑制甲狀腺激素的生物合成。但不能對抗甲狀腺激素的作用，也不能阻止已合成甲狀腺激素的釋放。其治療作用是在已合成的甲狀腺素耗竭后3～4周或以上時出現(xiàn).本品尚有一定的免疫抑制作用。本品口服后由胃腸道吸收迅速完全，半衰期3～6 h，甲巰咪唑及代謝產(chǎn)物約65%～80%于48 h內(nèi)經(jīng)尿排出。

1.2 甲巰咪唑治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥中發(fā)生的不良反應(yīng)

甲亢采取藥物治療的過程中常會發(fā)生一些不良反應(yīng)或毒副反應(yīng)，需要引起的注意。①一般表現(xiàn)在剛開始用藥的1～8周內(nèi)，常見的不良反應(yīng)有皮疹，但大多數(shù)患者表現(xiàn)為輕微的癥狀，隨著用藥的持續(xù)一般會逐漸消失，但也有的患者會呈現(xiàn)較為嚴(yán)重的剝脫性皮炎。②抗甲狀腺藥物對肝臟有損害作用，尤其是原有肝臟損傷的患者用藥更需謹(jǐn)慎，在治療前后給予相應(yīng)肝功能檢查，對于伴有嚴(yán)重的肝損傷者應(yīng)立即停藥。③最嚴(yán)重的毒副反應(yīng)是粒細(xì)胞缺乏癥，一般臨床癥狀患者表現(xiàn)為高熱、喉痛、腹痛，提醒在給予患者服藥治療之后，應(yīng)每周檢查白細(xì)胞計數(shù)1～2次，若患者有高熱、頭痛癥狀出現(xiàn)時應(yīng)立即檢查白細(xì)胞。但在大多數(shù)情況下粒細(xì)胞數(shù)會因用藥一段時間降低后，會升高至正常水平[2]。

2 應(yīng)對甲巰咪唑帶來的不良反應(yīng)的措施

2.1 針對皮疹的治療

一般情況下，皮疹的癥狀輕微，會隨著用藥的持續(xù)而消失，也有患者癥狀嚴(yán)重[3]。

2.2 針對肝臟功能損傷的治療

肝損傷的原因：①甲亢導(dǎo)致，其主要機制是肝細(xì)胞耗氧增加的同時，肝血流并未相應(yīng)增加，從而造成肝細(xì)胞缺氧，壞死。②藥物性肝損傷，甲巰咪唑?qū)е赂螕p傷的機制一般可分為非免疫機制與免疫機制：1）藥物直接毒性作用，藥物及其代謝產(chǎn)物N- 甲基硫脲和乙二醛可影響肝細(xì)胞線粒體膜電位，使氧自由基和過氧化脂質(zhì)體形成增加，同時使肝細(xì)胞內(nèi)還原型谷胱甘肽儲存量減少，致使甲巰咪唑及其代謝產(chǎn)物對肝細(xì)胞毒性作用增強；2）免疫介導(dǎo)機制，被破壞的肝細(xì)胞可激活自身免疫系統(tǒng)，進(jìn)一步破壞肝組織，加重肝損傷。相關(guān)研究認(rèn)為可能的發(fā)病機制與機體異質(zhì)性有關(guān)，免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷或變態(tài)反應(yīng)可能起重要作用。主要證據(jù)有：1）ATD引起肝功能損傷患者淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗陽性。2）藥物重新使用時，小劑量在短時間內(nèi)即可引起肝損傷。3）肝穿刺病理以肝小葉內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤為主。4）肝損傷與藥物劑量無關(guān)。

對于肝功能損傷預(yù)防：對于高敏患者，應(yīng)該加強肝腎功能復(fù)查，加強藥學(xué)監(jiān)護(hù)評估不良反應(yīng)，由于甲狀腺功能亢進(jìn)疾病本身也可引起肝酶的升高，使用ATD進(jìn)行治療前應(yīng)檢查肝功能，明確患者肝酶等生化指標(biāo)的基線值。用藥過程中需定期監(jiān)測肝臟血清學(xué)指標(biāo)，推薦至少每月1次，對于肝酶達(dá)到正常值上限2～5倍的無癥狀者，建議每1～2周監(jiān)測肝臟血清學(xué)指標(biāo)的動態(tài)變化，如果肝酶水平繼續(xù)升高或者大于正常值上限10倍，需要立刻停藥觀察。MMI致肝損傷最常發(fā)生于，初次用藥后3個月內(nèi)，在開始治療的3個月內(nèi)患者應(yīng)定期隨診。應(yīng)注意第一次的肝功能檢查一定要在第一次服藥前進(jìn)行，才能更好指導(dǎo)后期用藥。

對于肝功能損傷的基本治療原則是：①及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物。②應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險。③根據(jù)藥物性肝損傷的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委煛?/p>

臨床常用降酶保肝藥物有：抗炎類甘草酸制劑，肝細(xì)胞膜修復(fù)保護(hù)劑，解毒類，抗氧化類藥物，利膽類藥物等。保肝藥物的藥理作用存在差異，不同藥物其作用機制和作用位點不同，應(yīng)結(jié)合病因肝臟炎癥的特點和不同藥物的功能特性進(jìn)行適當(dāng)選擇，合理搭配可更好地起到保肝作用。同時使用的保肝藥物種類不宜過多，常選用1～2種藥物，最多一般不超過3種。

有隨機對照研究顯示異甘草酸鎂可較好地降低藥物性肝損傷患者的ALT水平。炎癥較重患者可選用解毒類藥如谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸，可清除多種自由基，臨床越早應(yīng)用效果越好。目前甘草酸制劑與還原型谷胱甘肽聯(lián)合保肝治療療效的研究較多。有還原型谷胱甘肽治療DILI系統(tǒng)評價顯示在降低ALT方面聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療，但由于納入研究較少，上述結(jié)論還需更多臨床試驗證實。臨床藥師根據(jù)該患者病情，評估其肝損傷類型，明確DILI的規(guī)范診斷為藥物性肝損傷，混合型，急性，RUCAM12分（極可能），嚴(yán)重程度1級。

目前國際上通常將急性DILI的嚴(yán)重程度分為1～5級，該患者尚未有總膽紅素升高明顯及凝血異常情況，但考慮該患者肝酶升高超過10倍，且MMI導(dǎo)致DILI的機制可能有使肝細(xì)胞內(nèi)還原谷胱甘肽儲存量減少，因此臨床藥師建議選用兩種保肝藥物甘草酸制劑及谷胱甘肽，不建議使用超過3種保肝藥物，以免增加肝臟負(fù)擔(dān)。除藥物治療外，臨床藥師還叮囑患者適當(dāng)休息，飯后安靜休息，利于肝臟血液循環(huán)，同時合理飲食，不宜進(jìn)食高脂肪、高蛋白及高糖食物，以減輕肝臟負(fù)擔(dān)。④急性或亞急性肝衰竭等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植[4]。

其他注意事項：患者接受甲巰咪唑治療出現(xiàn)肝損傷后應(yīng)謹(jǐn)慎替換使用丙硫氧嘧啶（PTU），雖然PTU發(fā)生肝損傷的時間晚于甲巰咪唑[5]，但其所致肝損傷比甲巰咪唑更嚴(yán)重且常見[6]，安全性不如甲巰咪唑[7]若對甲巰咪唑出現(xiàn)過敏或不良反應(yīng)，可建議行131I治療，治療前至少3 d天需停用甲巰咪唑。

臨床藥師在進(jìn)行患者用藥教育時，應(yīng)加強患者自我監(jiān)測方面的教育。除了強調(diào)定期復(fù)查外，應(yīng)告知患者如服藥后出現(xiàn)現(xiàn)納差、乏力、黃疸等癥狀時需及時就醫(yī)[8]。如若發(fā)生嚴(yán)重的膽汁淤積，需要及時停藥，并進(jìn)行保肝退黃疸的藥物治療[9]。

2.3 針對粒細(xì)胞缺乏癥的治療

粒細(xì)胞缺乏癥（粒細(xì)胞絕對計數(shù)低于0.5×10/L）是抗甲狀腺藥物治療中最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，發(fā)生率約為0.3%～0.7%。ATD導(dǎo)致的粒細(xì)胞缺乏發(fā)生機制尚不明確，從目前臨床出現(xiàn)的病例推測，可能與免疫反應(yīng)導(dǎo)致粒細(xì)胞破壞增多有關(guān)。粒細(xì)胞缺乏癥多發(fā)生在治療3 個月以內(nèi)，但也可能發(fā)生于治療后1年或更長時間[10]。

粒細(xì)胞缺乏癥時，因血中粒細(xì)胞極度減低甚至完全缺如，極易合并嚴(yán)重感染，病情危重，病死率高，需要早期診斷、早期治療。

在未獲得病原學(xué)檢查之前，經(jīng)驗性用藥很重要。抗生素的選擇須符合下述條件：廣譜、殺菌、組織濃度高、聯(lián)合用藥。一般包括對G+及菌G-菌有效，具有協(xié)同作用，可耐受的毒性者為佳。第3代頭孢菌素及第3代氟喹諾酮類藥物均表現(xiàn)出很好的抗菌效力?？股赜盟帟r間不宜過短。疑有深部霉菌病時，需用有效的抗霉菌藥物，如酮康唑；達(dá)可寧（咪康唑）；大扶康（氟康唑）。

大劑量免疫球蛋白的使用，可提高機體體液免疫功能，加速炎癥好轉(zhuǎn)；粒細(xì)胞集落刺激因子（G2CSF）用于早幼粒細(xì)胞階段，可以明顯擴增粒細(xì)胞，增強成熟粒細(xì)胞的功能；人血免疫球蛋白與G2CSF聯(lián)合運用，可有效促進(jìn)患者骨髓造血細(xì)胞的增殖，感染易于控制。骨髓穿刺檢查有助于治療選擇和預(yù)測預(yù)后[11]。若骨髓抑制，祖細(xì)胞嚴(yán)重減少，則粒細(xì)胞恢復(fù)時間延長及G.CSF治療無效。對于激素在粒細(xì)胞缺乏癥治療中的使用目前仍存在爭議。

一般措施是入院后實行單間消毒隔離、輸液等支持療法。全程使用抗菌藥物治療。

總之，甲巰咪唑致粒細(xì)胞缺乏癥是一種罕見危險的不良反應(yīng)，不可預(yù)測，在甲亢患者開始藥物治療的2個月內(nèi)，應(yīng)高度警惕粒細(xì)胞缺乏的發(fā)生，對服用抗甲狀腺藥物者均應(yīng)常規(guī)監(jiān)測周圍血白細(xì)胞，以盡早發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥患者[12]。

3 討 論

臨床醫(yī)生為甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者處方口服抗甲狀腺藥物時，要密切關(guān)注抗甲狀腺藥物的不良反應(yīng)，特別是粒細(xì)胞缺乏的嚴(yán)重不良反應(yīng)的出現(xiàn)。