老年慢性腎臟病合并肌少癥的研究進展

王艷非，常晶，孫倩美

(首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院綜合科，北京 100020)

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是一種以腎臟排泄和內分泌功能逐漸喪失為特征的慢性代謝性疾病，在疾病進展過程中通常會合并肌量減少、肌力下降等。肌少癥(sarcopenia)是以骨骼肌質量、力量以及功能降低為主要特征的退行性綜合征,其會增加老年人的住院率及醫(yī)療費用,嚴重影響老年人的生活質量。CKD等慢性疾病會加快肌少癥的進展過程,而肌少癥也會對CKD患者的預后產(chǎn)生不良的影響。近年來,肌少癥已成為研究熱點。本文就近年對老年CKD合并肌少癥的發(fā)病情況、機制及治療的研究進展作一綜述。

1 肌少癥的定義及診斷標準

肌少癥于1989年由Rosenberg首次提出，它被認為是一種與年齡相關的疾病，表現(xiàn)為骨骼肌質量、力量或功能不同程度的喪失，增加跌倒、殘疾等不良事件發(fā)生為特征的“老年綜合征”[1]，是老年人生理功能逐漸減退的重要原因和表現(xiàn)之一。2010年，歐洲老年肌少癥工作組(European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP)發(fā)表了肌少癥共識[2]。此后，國際肌少癥會議工作組(International Sarcopenia Consensus Conference Working Group，ISCCWG)、亞洲肌少癥工作組(Asian Working Group for Sarcopenia，AWGS)先后就肌少癥的定義及診斷標準發(fā)布新共識[3，4]。我國在2016年達成了肌少癥專家共識，建議肌少癥的篩查及診斷如下。(1)先行步速測試，若步速≤0.8 m/s，則進一步測評肌量；步速>0.8 m/s，則進一步測評手部握力。(2)若靜息情況下，優(yōu)勢手握力正常(男性握力>25 kg，女性握力>18 kg)，則排除肌少癥；若肌力低于正常，則要進一步測評肌量。(3)若肌量正常，則排除肌少癥；若肌量減低，則診斷為肌少癥[5]。

2 CKD合并肌少癥的發(fā)病情況

肌少癥，是一種重要的與年齡有關的生理變化。據(jù)美國和歐洲部分國家報道，老年人60～70歲肌少癥患病率為5%～13%，>80歲為50%～60%[6]；2000年美國花費在肌少癥的直接醫(yī)療費用接近18.5億美元，占總醫(yī)療費用的1.5%[7]。肌少癥雖然是一種增齡性疾病，但近來研究發(fā)現(xiàn)，CKD等慢性疾病可以加速這個過程，肌少癥也會對CKD的預后產(chǎn)生不良的影響，兩者相互作用共同使得老年人的運動能力、生活質量下降，死亡率增加。有研究表明，CKD患者可能也經(jīng)歷與年齡有關的過程。然而，其肌肉質量的損失更為嚴重。此外，與同齡人相比，在CKD患者中更易觀察到肌少癥的早期癥狀[8]。肌少癥被證明與CKD患者的死亡率增高密切相關[9]。肌少癥是CKD患者常見的并發(fā)癥之一，長期以來，各項研究都表明接受血液透析的患者中肌少癥的發(fā)病率更高[10]。另外，最近的一項研究表明，未接受透析的CKD患者肌少癥的發(fā)生率高于那些非CKD患者[11]。

3 CKD合并肌少癥的臨床研究

肌少癥雖然最初被認為是一種與衰老有關的疾病，但國際社會目前都認識到代謝病(如CKD)在肌少癥的病因學中所起的重要作用。CKD固有的代謝紊亂導致蛋白質分解代謝增加，肌肉質量和功能下降[12]。因此，CKD患者更容易合并肌少癥。合并肌少癥的CKD患者常常表現(xiàn)為肌力減退、活動能力下降，易出現(xiàn)疲勞、乏力等。Ishikawa等[13]納入了260名非透析CKD患者研究肌少癥的患病率和危險因素，結果表明25%的研究對象患有肌少癥，多變量分析顯示，肌少癥的風險增加與年齡、性別、體質量指數(shù)、糖尿病及袢利尿劑使用顯著相關(OR=4.59，95%CI1.81～11.61；P<0.001)。同樣，大量研究表明維持性血液透析患者肌少癥的發(fā)生率也顯著升高。Honda等[14]系統(tǒng)綜述結果發(fā)現(xiàn)，肌少癥和缺乏運動在CKD患者中協(xié)同進展，是該人群死亡率的預測因子。

4 CKD合并肌少癥的發(fā)生機制

目前關于CKD合并肌少癥發(fā)病機制的研究主要集中在炎癥反應、蛋白質能量消耗、運動減少及維生素D缺乏等方面。

4.1 炎癥反應

微炎癥狀態(tài)在CKD患者中較為常見。有研究表明[15]，在CKD早期階段循環(huán)中炎癥標志物C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細胞介素-6(inerleukin 6，IL-6)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平即開始升高。這些炎癥因子與肌少癥的發(fā)生發(fā)展密切相關[16]。CKD患者的炎癥狀態(tài)通過增加蛋白質分解代謝、減少蛋白質合成或肌肉祖細胞增殖受損等途徑導致肌肉萎縮。有研究表明[17]，注入TNF-α、IL-6、IL-1β、干擾素(interferon-γ，IFN-γ)會促進肌肉蛋白降解，而中和這些因素會通過遺傳或藥理方法減少肌少癥的發(fā)生。據(jù)報道，核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)是炎癥反應的關鍵調控者，TNF-α即通過NF-κB通路增強肌肉消耗，其激活對于細胞因子誘導的骨骼肌蛋白損失是必需的。此外，Verzola等[18]研究發(fā)現(xiàn)，CKD還可以通過上調Toll樣受體4(Toll like receptor 4，TLR4)激活下行的炎癥信號如TNF-α和NF-κB調控基因，促進肌肉的炎癥。

4.2 蛋白質能量消耗

傳統(tǒng)觀念認為，CKD營養(yǎng)不良可能與患者營養(yǎng)物質攝入不足或蛋白質丟失過多有關，但近年來大量研究表明CKD患者存在多種蛋白質能量代謝異常，其中骨骼肌消耗是最主要特征，這被稱為“蛋白質能量消耗(protein energy wasting，PEW)”[19]。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，31%的CKD(包括透析和非透析)患者普遍存在PEW[20],造成肌肉蛋白質合成、分解的不平衡。目前，低蛋白飲食被普遍認為可以有效延緩CKD進展，改善預后，但是減少CKD患者蛋白質攝入的安全性一直受到質疑。兩項安全性研究表明給予低或極低蛋白飲食并輔以酮酸的CKD患者中營養(yǎng)不良的發(fā)生率很低[21]，這說明CKD患者合理應用低蛋白飲食不僅不會引起營養(yǎng)不良，反而可以改善營養(yǎng)狀況。但是由于CKD疾病本身包括厭食癥、能量消耗增加以及透析相關因素等，使CKD患者易發(fā)生PEW，導致肌肉蛋白質消耗增加和合成相對不足，引起肌肉量減少，進而導致肌少癥的發(fā)生。其中厭食癥在CKD患者中很常見，可能是由于刺激食欲和抑制食欲激素的改變、腎衰竭時體內代謝廢物的累積、味覺異常和藥物對味蕾的影響等[22]。

4.3 運動減少

CKD的重要并發(fā)癥之一是骨骼肌減少及萎縮，導致疲勞、肌肉抽筋、衰弱和低體能等。這些癥狀在CKD非透析患者中就已經(jīng)存在，隨著時間的推移，腎功能逐漸下降進展至晚期腎功能衰竭時，可能會導致參與體育活動減少[23]。先前的文獻報道[24]，在CKD尤其是接受腎替代治療的終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)患者中，缺乏運動是很常見的。而大量研究表明，運動鍛煉特別是抗阻運動可以增加肌肉量，所以缺乏體育鍛煉的CKD患者更容易合并肌少癥。

4.4 維生素D缺乏

CKD患者普遍存在維生素D缺乏和不足[25]，有數(shù)據(jù)顯示，其發(fā)生率在CKD人群中竟高達70%～80%，尤其在維持性血液透析患者中發(fā)生率更高[26]。觀察性研究表明，循環(huán)中25-羥維生素D[25(OH)D]下降的水平與肌肉癥狀的嚴重程度相關[27]。同樣,最新證據(jù)表明,維生素D受體在肌肉細胞中表達，調節(jié)基因表達及25(OH)D在骨骼肌細胞中的吸收,可作為維生素D的儲存場所[28，29]。也有證據(jù)表明維生素D缺乏通過干擾胰島素敏感性來影響肌肉收縮功能和肌肉代謝[30]。而補充維生素D可刺激成肌細胞，促進卵泡抑制素、抑制肌生成抑制素的表達，增加肌肉蛋白質的合成。

除此之外，CKD合并肌少癥的發(fā)生機制還涉及胰島素信號通路異常、生肌調節(jié)因子異常、線粒體功能障礙等[31]。

5 CKD合并肌少癥的治療進展

5.1 體育鍛煉

體力活動是延緩肌少癥發(fā)生的主要干預措施。研究表明抗阻運動可以通過克服阻力來達到肌肉增長和力量增加。Watson等[32]對38例CKD患者進行隨機對照研究，實驗組進行了為期8周的漸進性抗阻運動，對照組進行常規(guī)的身體活動，結果表明，漸進性抗阻運動可以增加肌肉解剖橫截面積、肌肉體積、膝伸肌力量及運動能力。同樣，在一組36名透析前CKD患者的研究中發(fā)現(xiàn)，進行為期1年的有氧運動和抗阻運動后，身體活動顯著增加，肌肉力量增強[33]。這都表明，對CKD患者進行運動干預，可改善肌肉功能、增加肌肉力量、減少肌少癥的發(fā)生。

5.2 營養(yǎng)補充

CKD患者特別是終末期腎衰竭患者，多存在營養(yǎng)不良和代謝紊亂。增加機體蛋白質和氨基酸的攝入，對肌少癥的預防甚至治療有一定作用。Yoshimura等[34]將44名老年肌少癥患者隨機分成干預組和對照組，干預組給予富含亮氨酸的氨基酸，對照組未予特殊干預，8周后干預組肌少癥患者的骨骼肌質量、力量及肌肉功能較對照組明顯改善。目前普遍認為，適量的蛋白質、必需氨基酸和其他營養(yǎng)成分的補充，對老年人肌肉內環(huán)境穩(wěn)態(tài)的維持非常重要。為平衡CKD患者低蛋白飲食與補充蛋白質及氨基酸以避免發(fā)生蛋白質能量消耗的關系，CKD患者的飲食推薦如下：對于CKD 3-5期病情穩(wěn)定的非透析患者予攝入蛋白質0.6～0.8 g/(kg·d)(優(yōu)質蛋白質>50%)，能量30～35 kcal/(kg·d)，可加用α酮酸或必需氨基酸。對于透析患者而言，其在透析過程中的炎癥刺激、氨基酸和白蛋白丟失等都可以促進蛋白質分解，所以蛋白質的攝入量一般高于非透析患者，因此在透析患者中蛋白質和能量攝入量分別為1.2 g/(kg·d)(優(yōu)質蛋白質>50%)和30～35 kcal/(kg·d)，可加用α酮酸或必需氨基酸[35]。

5.3 激素

性激素(睪酮、雌激素)及生長激素具有促進肌肉合成的作用，使肌肉力量明顯提高。研究表明，CKD患者在腎功能下降的不同階段都可能出現(xiàn)性腺功能減退，其中大約50%發(fā)生在血液透析階段[36]。對性腺功能低下者雄激素補充療法可使肌肉蛋白合成率增加，使肌肉力量增強、肌肉體積增大等。但其是否可為肌少癥患者帶來獲益，其有效性和安全性還需要大規(guī)模臨床試驗進一步證實。

6 總結與展望

綜上所述，肌少癥是CKD的一種常見并發(fā)癥，與CKD患者的預后密切相關。近年來的研究表明，CKD合并肌少癥的發(fā)病機制涉及炎癥反應、蛋白質能量消耗、運動減少、維生素D缺乏等。早期識別CKD合并肌少癥的危險因素，并采取積極有效的干預措施，如鼓勵患者積極加強體育鍛煉、進行營養(yǎng)支持等是至關重要的。