急性缺血性腦卒中的中西醫(yī)研究進(jìn)展

解蘭琴 韓冠先

腦血管病具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率等特點,已成為中國居民第一位死亡原因,嚴(yán)重影響人類的身心健康和生活質(zhì)量。其中急性缺血性腦卒中占腦卒中總?cè)后w的69.6%,為最常見的卒中類型,本病屬于中醫(yī)“中風(fēng)”范疇。

1 中醫(yī)學(xué)對本病的認(rèn)識與研究現(xiàn)狀

1.1 中風(fēng)病名 中風(fēng)病是由于氣血逆亂,產(chǎn)生風(fēng)火痰瘀,導(dǎo)致腦脈瘀阻,臨床以猝然昏仆、不醒人事、半身不遂、口舌歪斜、舌謇語澀、偏身麻木為主癥的一種常見病和多發(fā)病。因其起病急驟、變化多端,與風(fēng)“善行而數(shù)變”的特征類似,故稱為中風(fēng)[1]。古代文獻(xiàn)中所述中風(fēng),有廣義中風(fēng)和狹義中風(fēng),本文探討為狹義中風(fēng)。在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中無中風(fēng)的病名,但有較詳細(xì)的有關(guān)中風(fēng)的闡述,卒中意識障礙者稱為仆擊、大厥、薄厥；半身不遂者有偏枯、偏風(fēng)、偏身不用等病名。東漢·張仲景在《金匱要略》中提出的“中風(fēng)”之名,可認(rèn)為是狹義“中風(fēng)”的最早出處。其闡述如下：“夫風(fēng)之為病,當(dāng)半身不遂,或但臂不遂者,此為痹。脈微而數(shù),中風(fēng)使然”[2]。清末醫(yī)家張錫純受到西方醫(yī)學(xué)的影響,所著《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中記載：“對于內(nèi)中風(fēng)一證,……令人猝倒僵仆,如風(fēng)狀。……若氣之上厥”[3]。其中所描述的“腦部貧血”證,與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所稱的“缺血性腦卒中”的病理機(jī)制認(rèn)識相吻合[4]。

1.2 病因病機(jī) 唐宋以前以“外風(fēng)”學(xué)說為主,東漢·張仲景認(rèn)為“絡(luò)脈空虛”,風(fēng)邪入中是本病發(fā)生的主因。唐宋以后,突出以“內(nèi)風(fēng)”立論。李東垣認(rèn)為“中風(fēng)者,非外來風(fēng)邪,乃本氣自病也”；朱丹溪認(rèn)為中風(fēng)由于“濕土生痰,痰生熱,熱生風(fēng)也”；葉天士始明確以“內(nèi)風(fēng)”立論,認(rèn)為“精血耗衰,水不涵木……肝陽偏亢,內(nèi)風(fēng)時起”；王清任認(rèn)為“中風(fēng)半身不遂、口眼歪斜、語言艱澀、口角流涎”是由于“氣虧血瘀”所致。周仲瑛[1]認(rèn)為中風(fēng)病的基本病機(jī)為陰陽失調(diào),氣血逆亂,直沖犯腦。中風(fēng)病病理基礎(chǔ)為肝腎陰虛,病理因素有風(fēng)、火、痰、瘀、氣。病理性質(zhì)多屬本虛標(biāo)實。肝腎陰虛,氣血衰少為致病之本,風(fēng)、火、痰、瘀、氣為發(fā)病之標(biāo),兩者可互為因果。王建偉等[5]認(rèn)為氣血虧虛是其本源；氣血虧虛可產(chǎn)生痰、瘀等病理產(chǎn)物,進(jìn)一步可加重疾病進(jìn)程；氣血逆亂是其發(fā)病直接樞機(jī)；氣血失常,腦神失守是中風(fēng)病病情加重的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。田同良等人[6]認(rèn)為,中風(fēng)病病理性質(zhì)屬本虛標(biāo)實,氣虛、陰血虧虛為本,標(biāo)則以瘀血、肝風(fēng)為主,涉及熱、痰、濕、水、外風(fēng)、氣滯?；静C(jī)為肝腎陰血虧虛,陰虛陽亢,水濕瘀熱互阻,風(fēng)痰上擾,肝風(fēng)內(nèi)動。

1.3 辨病期及證候分型

1.3.1 辨病期 根據(jù)病程長短,將中風(fēng)分為急性期、恢復(fù)期和后遺癥期。急性期為兩周以內(nèi),中臟腑可至1個月,恢復(fù)期指發(fā)病兩周后或1個月至半年內(nèi),后遺癥期指發(fā)病半年以上[1]。

1.3.2 辨中經(jīng)絡(luò)、中臟腑 東漢·張仲景認(rèn)為“邪在于絡(luò),肌膚不仁；邪在于經(jīng),即重不勝；邪入于腑,即不識人；邪入于臟,舌即難言,口吐涎”。兩者都可有半身不遂、口眼歪斜、言語不利,但中經(jīng)絡(luò)者意識清楚而中臟腑則昏不知人,或神志昏迷,以是否有意識障礙為兩者的鑒別要點。缺血性卒中以中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)者多見[1]。

1.3.3 證候分型 周仲瑛[1]認(rèn)為中風(fēng)急性期中經(jīng)絡(luò)者證型有風(fēng)痰入絡(luò)證、風(fēng)陽上擾證、陰虛風(fēng)動證；中臟腑閉證有痰熱腑實證、痰火瘀閉證、痰濁閉阻證,中臟腑脫證為陰竭陽亡證?；謴?fù)期以風(fēng)痰瘀阻證、氣虛絡(luò)瘀證、肝腎虧虛證為多見。羅士針[7]研究發(fā)現(xiàn)缺血性卒中急性期單一證型以血瘀、痰濕、內(nèi)風(fēng)為最多見,復(fù)合證型以氣虛痰瘀、風(fēng)痰瘀阻、痰瘀阻絡(luò)最多見,其次為氣虛血瘀,肝腎虧虛,痰瘀阻絡(luò),痰熱瘀阻,以上證型占全部缺血性卒中(中風(fēng)中經(jīng)絡(luò))急性期的90.52%。毛文晴等[8]認(rèn)為急性腦梗死瘀熱證在所有中醫(yī)證型中所占比例最高,為急性腦梗死發(fā)病高危證型。其次為風(fēng)證、血瘀證、火熱證。李柱等人[9]認(rèn)為急性缺血性中風(fēng)患者中,風(fēng)痰瘀阻型是其主要中醫(yī)證候。黃燕等[10]談到血瘀證是中風(fēng)病最基本的證候要素,痰是津液代謝失常產(chǎn)生的一種物質(zhì),“血不利則為水”,水濕不化,聚而成痰,痰飲阻塞脈道,血行更加不利,終致痰瘀互結(jié)。

1.4 治療

1.4.1 中藥湯劑療法 在治療上唐宋以前主要以疏風(fēng)散邪,扶助正氣為法。唐宋以后,清代葉天士提出滋液息風(fēng),補(bǔ)陰潛陽以及開閉、固脫等法；王清任以補(bǔ)陽還五湯為主方,中風(fēng)急性期適當(dāng)增加祛風(fēng)藥物,“服四、五劑后去之”,黃芪量因人因時調(diào)量,“用一、二兩,以后漸加至四兩,至微效時……兩劑服五、六日,每日仍服一劑”。周仲瑛[1]認(rèn)為中風(fēng)急性期治療中經(jīng)絡(luò)一般以平肝息風(fēng),化痰通絡(luò)為宜；中腑宜通腑泄熱；中臟之閉證宜息風(fēng)清火,豁痰開竅；脫證宜救陰回陽固脫。江穎等[11]認(rèn)為活血化瘀是治療缺血性腦卒中的主線,早期介入活血化瘀是治療之根本,寓養(yǎng)于破,寓祛于養(yǎng)。喬樹真等[12]認(rèn)為雖然腦卒中在急性期以痰淤阻絡(luò)證、痰熱腑實證、氣虛血瘀證、陰虛陽亢證等證較為常見,但在治療時以上幾種證型均應(yīng)輔以活血化瘀通絡(luò)治則。楊任民[13]將缺血性腦卒中急性期分為氣虛血瘀癥、風(fēng)痰上擾癥、痰熱腑實癥、陰虛風(fēng)動癥、痰濁上泛癥、元氣虧虛癥6個癥型,分別以補(bǔ)陽還五湯加減,大秦艽湯加減,牛黃丸、承氣湯等方加減,大定風(fēng)珠、地黃丸等方辨證加減,半夏白術(shù)天麻湯辨證加減,地黃飲子辨證加減治療。

1.4.2 中藥注射劑的應(yīng)用 血塞通注射液是由中

藥三七提取而成,其有效成分是三七總皂苷?，F(xiàn)代藥理研究顯示：三七皂苷可以減輕線粒體損傷,抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載,抑制細(xì)胞凋亡,改善腦組織能量代謝,清除自由基,抑制缺血腦組織的炎癥反應(yīng),保護(hù)血腦屏障,減輕腦水腫。代先坤等[14]觀察丹參川芎嗪注射液聯(lián)合血塞通注射液治療急性腦梗死的療效,觀察結(jié)果總有效率為95.24%。朱社華[15]研究發(fā)現(xiàn)急性腦梗死患者采用血塞通注射液與丹紅注射液治療,療效基本相似,但血塞通注射液價格較為經(jīng)濟(jì)實用,性能穩(wěn)定。

銀杏葉提取物主要含黃酮苷和銀杏葉內(nèi)酯等,現(xiàn)代藥理研究顯示銀杏葉提取物具有抑制血小板活化因子(PAF)、清除自由基和抗氧化作用,可緩解腦缺血缺氧、減輕腦水腫,抗血小板聚集[16]。魏丹等[17]研究發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物注射液聯(lián)合腦苷肌肽注射液治療急性腦梗死可改善機(jī)體細(xì)胞因子水平和血液流變學(xué)指標(biāo),有利于神經(jīng)功能恢復(fù)。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對急性缺血性腦卒中的認(rèn)識與研究現(xiàn)狀

2.1 流行病學(xué)與病因病機(jī)研究

2.1.1 急性缺血性腦卒中的流行病學(xué)現(xiàn)狀 缺血性腦卒中又稱腦梗死,是各種原因?qū)е戮植磕X組織腦血流突然中斷,進(jìn)而致使局部腦組織因缺血、缺氧而壞死,之后出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)功能缺損癥狀[18]。缺血性腦卒中是最常見的卒中類型。孫海欣等[19]在2013年所做的中國60萬人群腦血管病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報告顯示：腦卒中患病率為1 287.3/10 萬,發(fā)病率為274.4/10 萬,死亡率為126.4/10萬。其中,缺血性腦卒中占腦卒中總?cè)后w的69.6%,由此可見,缺血性腦卒中是目前腦血管病中最普遍的類型。關(guān)于缺血性腦卒中急性期的時間劃分尚不統(tǒng)一,一般是指發(fā)病后2周內(nèi),輕型缺血性腦卒中的急性期是指發(fā)病后1周內(nèi),重型缺血性腦卒中的急性期是指發(fā)病后1個月內(nèi)[20]。急性缺血性腦卒中致死率及致殘率亦較高,我國住院急性缺血性腦卒中患者發(fā)病后1 年病死率為14.4%～15.4%,致死/殘疾率33.4%～33.8%[21-22]。

2.1.2 缺血性腦卒中的病因 缺血性腦卒中的病因有動脈粥樣硬化、心源性栓塞、小動脈疾病、血管相關(guān)性疾病、感染性疾病、遺傳性疾病、血液系統(tǒng)疾病、血管炎等。另有部分缺血性腦卒中的病因不明,為隱源性,包括未發(fā)現(xiàn)能解釋本次卒中的病因、發(fā)現(xiàn)多病因但未能確定是哪一種與該次卒中有關(guān)、未發(fā)現(xiàn)確定病因三種情況。頸部或顱底大動脈粥樣硬化是腦梗死首要病因。

2.1.3 缺血性腦卒中的病理生理機(jī)制及卒中后腦水腫 腦血流有儲備機(jī)制,當(dāng)血管狹窄程度較輕時,血流儲備作用能夠保證腦血流量維持在相對正常水平；當(dāng)血管狹窄到一定程度或者突發(fā)血管閉塞,血流儲備失代償,腦血流明顯下降,腦組織缺血、缺氧。研究發(fā)現(xiàn)完全阻斷腦組織血流30 s即可發(fā)生腦代謝改變,1 min后缺血腦組織神經(jīng)元功能活動停止,腦組織動脈閉塞缺血超過5 min即可發(fā)生腦梗死[18]。

腦水腫是腦梗死的常見并發(fā)癥,腦梗死后腦水腫是加重腦組織損傷的重要因素[23-24］。腦水腫根據(jù)發(fā)生機(jī)制不同可分為細(xì)胞毒性腦水腫、血管源性腦水腫兩個基本類型。一般認(rèn)為,缺血性腦水腫屬混合性水腫。在腦缺血發(fā)生數(shù)分鐘后,腦缺血區(qū)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及其周圍的膠質(zhì)細(xì)胞即開始腫脹。持續(xù)腫脹引起血腦屏障(BBB)破壞、毛細(xì)血管通透性增加,此時即由細(xì)胞毒性腦水腫過渡到血管源性腦水腫。由于膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞受破壞,壞死后的分解產(chǎn)物又可引起缺血區(qū)滲透性增高,水腫液隨滲透壓梯度與流體靜壓差向腦實質(zhì)的神經(jīng)纖維及毛細(xì)血管周圍間隙擴(kuò)散,使腦水腫及后繼的顱內(nèi)高壓進(jìn)一步加重[25]。

21世紀(jì)初期提出了神經(jīng)血管單元(NVU)這一概念[26],NVU的核心結(jié)構(gòu)由BBB組成。BBB主要是由微血管壁(包括微血管內(nèi)皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接及基底膜)及星形膠質(zhì)細(xì)胞的足突、周細(xì)胞組成[27]。NVU這一概念的提出使人們認(rèn)識到腦組織的損傷是由神經(jīng)元及其余各單元組成成分之間的相互作用共同造成的[28]。NVU的病理生理改變在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中是最常見的,其病理生理改變的典型特征是腦組織缺血后造成組織缺氧,進(jìn)而引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)以及NVU各組成成分間的相互作用,以上幾種因素最終導(dǎo)致缺血部位腦組織神經(jīng)元功能障礙及損傷,BBB通透性增加以及腦水腫。

2.2 治療 急性缺血性腦卒中的急性期特異性治療包括改善腦血循環(huán)、他汀藥物及神經(jīng)保護(hù)等。

2.2.1 改善腦血循環(huán)

2.2.1.1 靜脈溶栓 靜脈溶栓是目前最主要恢復(fù)血流措施,我國目前使用的主要溶栓藥是重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)和尿激酶,現(xiàn)認(rèn)為有效挽救半暗帶組織時間窗為4.5 h 內(nèi)或6 h 內(nèi)。NINDS試驗結(jié)果顯示,3 h內(nèi)rt-PA靜脈溶栓組3個月完全或接近完全神經(jīng)功能恢復(fù)者顯著高于安慰劑對照組,但癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率治療組高于對照組[29]。rt-PA溶栓治療存在出血及引起呼吸道梗阻的風(fēng)險。尿激酶靜脈溶栓的適應(yīng)證、禁忌證及相對禁忌證有待進(jìn)一步研究。

2.2.1.2 血管內(nèi)介入治療 包括血管內(nèi)機(jī)械取栓、動脈溶栓、血管成形術(shù)。血管內(nèi)機(jī)械取栓是近年急性缺血性腦卒中治療最重要的進(jìn)展,可顯著改善急性大動脈閉塞導(dǎo)致的缺血性腦卒中患者預(yù)后。動脈溶栓理論上血管再通率應(yīng)高于靜脈溶栓,并且可以使出血風(fēng)險降低。然而2010年發(fā)表的動脈溶栓系統(tǒng)評價結(jié)果提示動脈溶栓的確可提高再通率和改善結(jié)局,但卻增加顱內(nèi)出血[30]。血管成形術(shù)有助于改善腦血流灌注,但臨床安全性與有效性尚不明確。

2.2.1.3 抗血小板 阿司匹林能顯著降低隨訪期末的病死率或殘疾率,但可輕度增加癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險。發(fā)病后24 h內(nèi)聯(lián)合使用氯吡格雷和阿司匹林21 d可減少輕型卒中(NIHSS評分＜3分)患者90 d內(nèi)缺血性卒中復(fù)發(fā)率,發(fā)病后12 h內(nèi)使用聯(lián)合氯吡格雷和阿司匹林并維持90 d增加出血的風(fēng)險。

2.2.1.4 抗凝 Cochrane系統(tǒng)評價納入24個隨機(jī)對照試驗,其分析結(jié)果顯示抗凝藥治療不能降低隨訪期末病死率[31]。

2.2.1.5 降纖 降纖制劑可顯著降低血漿纖維蛋白原,但可增加顱外出血的風(fēng)險及病死率。

2.2.1.6 擴(kuò)容 對大多數(shù)缺血性腦卒中患者,不推薦擴(kuò)容治療。

2.2.2 他汀藥物 他汀藥物可改善急性缺血性腦卒中患者預(yù)后,但還有待開展高質(zhì)量隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實。

2.2.3 神經(jīng)保護(hù) 理論上,神經(jīng)保護(hù)藥物可改善缺血性腦卒中患者預(yù)后,但臨床上研究結(jié)論尚不一致,療效有待進(jìn)一步證實。

2.2.4 高壓氧和亞低溫 高壓氧和亞低溫的療效和安全性還有待進(jìn)一步證實。

2.2.5 傳統(tǒng)醫(yī)藥 中成藥：一項研究中成藥(MLC601/NeuroAiD)的國際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(CHIMES)亞組分析提示在卒中48 h后接受治療的患者有獲益趨勢[32]。

2.2.6 急性期并發(fā)腦水腫的預(yù)防與處理 腦水腫是急性重癥缺血性腦卒中的常見并發(fā)癥。甘露醇和高張鹽水可明顯減輕腦水腫、降低顱內(nèi)壓,減少腦疝的發(fā)生風(fēng)險,對于經(jīng)藥物治療病情仍加重且伴有意識水平降低的患者,可考慮行減壓術(shù),但需綜合考慮患者機(jī)體狀況,60歲以上患者手術(shù)減壓雖可降低死亡和嚴(yán)重殘疾,但并未顯著改善患者的獨立生活能力。

3 小結(jié)

中醫(yī)在中風(fēng)急性期的治療大多以活血化瘀,化痰通絡(luò)為法,但較少有針對血瘀將成、尚未生痰這一緊要時期的治療立法及方藥,血不利則為水,水停為飲,飲聚成痰,痰性膠黏,痰瘀交結(jié),則難去之。故若在血瘀將成,尚未生痰之前以活血化瘀利水之方藥治之,則血暢水消,痰飲無由生,病邪易解。西醫(yī)在治療缺血性腦卒中急性期的治療有改善腦血循環(huán)、他汀藥物、神經(jīng)保護(hù)及對癥處理等治療,但或為存在較大風(fēng)險,或為缺乏明顯獲益,雖提出了NVU這一概念,但其治療仍是缺乏整體性,且對腦水腫等并發(fā)癥的治療存在滯后性,對腦水腫形成根源的治療過于片面單一,缺乏整體性,有待于進(jìn)一步研究。