同型半胱氨酸與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病關(guān)系的研究進(jìn)展

李軼男，王萍，陳暉

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京100050)

目前越來(lái)越多研究證實(shí)同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(簡(jiǎn)稱冠心病)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且Hcy與糖尿病和外周血管疾病的發(fā)生發(fā)展也密切相關(guān)[1]。為此，本文綜述了Hcy與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展，以期為預(yù)防和早期診斷冠心病及預(yù)后評(píng)估提供參考。

1 Hcy概述

Hcy是一種非必需氨基酸，人體內(nèi)不能合成，只能通過(guò)代謝來(lái)產(chǎn)生，甲硫氨酸和三磷酸腺苷在甲硫氨酸腺苷基轉(zhuǎn)移酶作用下可轉(zhuǎn)化為S-腺苷Hcy，S-腺苷Hcy水解酶進(jìn)一步將其水解為Hcy和腺苷。Hcy代謝過(guò)程受到阻礙時(shí)，其生成和代謝平衡狀態(tài)被打破，可致體內(nèi)Hcy聚集過(guò)多，形成高Hcy血癥。McCully等[2]1969年提出高Hcy血癥與血栓形成相關(guān)，可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性疾病。納入4 120例急性冠脈綜合征患者的薈萃分析結(jié)果也表明，高Hcy血癥與急性冠脈綜合征患者心血管不良事件和全因死亡率增加相關(guān)[3]。

2 Hcy與冠心病危險(xiǎn)因素

多種危險(xiǎn)因素可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，形成脂質(zhì)斑塊或使粥樣斑塊不穩(wěn)定，從而引起冠心病，常見(jiàn)危險(xiǎn)因素有年齡、吸煙、高血脂、高血壓和糖尿病等。

2.1 Hcy與吸煙

文獻(xiàn)報(bào)道吸煙是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且吸煙者發(fā)生急性冠脈綜合征的風(fēng)險(xiǎn)較高[4]。陳景連等[5]對(duì)299例冠心病患者(144例吸煙，155例不吸煙)和137例正常對(duì)照者(69例吸煙，68例不吸煙)血漿Hcy水平進(jìn)行比較，結(jié)果表明冠心病吸煙組血漿Hcy水平明顯高于其他3組，而正常吸煙組Hcy水平也顯著高于正常不吸煙組者。同時(shí)吸煙可能會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)Hcy代謝相關(guān)酶活性下降，進(jìn)而阻斷Hcy代謝過(guò)程，引起血漿Hcy水平升高[6]。

2.2 Hcy與高血壓

研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓合并高Hcy血癥患者患冠心病概率是非高Hcy血癥患者的3～10倍， 并且

已確診冠心病的高Hcy血癥患者發(fā)生心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加[7]。高Hcy血癥對(duì)大鼠血壓的影響研究結(jié)果也表明，Hcy可激活血管緊張素轉(zhuǎn)換酶而發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致收縮壓升高[8]。Qin等[9]的研究表明高血壓合并高Hcy血癥是血管疾病發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素，高血壓患者Hcy水平升高會(huì)顯著減弱短期及長(zhǎng)期降壓治療效果，降低Hcy水平可使患者獲益。

2.3 Hcy與糖尿病

糖尿病在我國(guó)發(fā)病率極高，胡斌對(duì)[10]66例2型糖尿病患者及60例健康體檢者血清Hcy水平進(jìn)行了檢測(cè)，并根據(jù)尿蛋白情況將糖尿病患者分為單純糖尿病組、微量白蛋白尿組和大量蛋白尿組。結(jié)果表明單純糖尿病組與健康體檢組Hcy水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，微量白蛋白尿組和大量蛋白尿組Hcy水平較健康體檢組高，提示Hcy參與糖尿病疾病進(jìn)展，隨著疾病進(jìn)展，患者血清Hcy水平逐漸升高，因此臨床可通過(guò)檢測(cè)Hcy水平進(jìn)一步評(píng)估糖尿病患者腎臟損傷嚴(yán)重程度及疾病進(jìn)展情況。

3 Hcy與動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是臨床常見(jiàn)血管病變，以大中動(dòng)脈內(nèi)膜脂質(zhì)沉積、粥樣硬化斑塊形成及纖維組織增生為特征。甲硫氨酸飲食誘導(dǎo)小鼠高Hcy血癥的研究表明Hcy通過(guò)抑制ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1(ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1)和ABCG1表達(dá)而促進(jìn)巨噬細(xì)胞脂質(zhì)累積，抑制膽固醇外排，這可能是Hcy加速冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)新機(jī)制[11]。高Hcy血癥可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能受損[12]，原因可能為Hcy在代謝過(guò)程中會(huì)發(fā)生強(qiáng)氧化反應(yīng)，降低機(jī)體清除自由基的能力，自由基過(guò)度累積會(huì)嚴(yán)重?fù)p傷血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能，從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[13]。

研究還表明高Hcy血癥高血壓患者外周血免疫相關(guān)T淋巴細(xì)胞百分比顯著低于Hcy水平正常高血壓患者[14]，表明Hcy可通過(guò)影響免疫而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展[15]。另Hcy可促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生，進(jìn)而導(dǎo)致血管彈性膠原纖維溶解和破裂，誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖，進(jìn)一步加速動(dòng)脈粥樣硬化形成[16]。也有研究表明高Hcy血癥可通過(guò)影響內(nèi)源性甾醇應(yīng)答途徑而誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，由此引起脂質(zhì)代謝紊亂、炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡，加速動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展[17]。

4 Hcy與冠心病嚴(yán)重程度

任煜琦等[18]對(duì)400例原發(fā)性高血壓患者的生化指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈多支病變組冠心病患者Hcy水平高于單支病變組患者。雷震山等[19]對(duì)不同病變血管支數(shù)和冠脈狹窄程度的65例冠心病患者Hcy水平進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)多支病變組患者Hcy水平顯著高于單支病變組患者，并且血管狹窄程度越重，Hcy水平越高，充分說(shuō)明Hcy水平與冠心病病變程度密切相關(guān)。林叢等[20]將236例擬診冠心病患者按臨床表現(xiàn)分為慢性冠心病組(61例)、不穩(wěn)定型心絞痛組(50例)和急性心肌梗死組(38例)，并對(duì)Hcy水平進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定型心絞痛組與急性心肌梗死組Hcy水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但慢性冠心病組、不穩(wěn)定型心絞痛組和急性心肌梗死組3組Hcy水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明隨著冠心病病情嚴(yán)重程度增加，Hcy水平升高，提示檢測(cè)患者Hcy水平對(duì)早期輔助診斷冠心病有幫助。

Karadeniz等[21]對(duì)入院的503例急性冠脈綜合征患者進(jìn)行血管造影檢查，并采用心臟外科與經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療間協(xié)同作用(synergy between percutaneous coronary intervention with Taxus and cardiac surgery，SYNTAX)評(píng)分評(píng)估冠心病嚴(yán)重程度，根據(jù)評(píng)分結(jié)果將患者分為低SYNTAX評(píng)分組(≤22分)、適度SYNTAX評(píng)分組(23～32分)和高SSYNTAX評(píng)分組(≥33分)，結(jié)果表明后2組患者Hcy水平明顯高于低SYNTAX評(píng)分組患者，證實(shí)Hcy水平與SYNTAX評(píng)分相關(guān)，提示急性冠脈綜合征患者血清Hcy水平與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)。Hcy在年輕患者中的作用尚不明確。Shah等[22]對(duì)巴基斯坦某醫(yī)院2016～2017年<40歲單支或多支冠狀動(dòng)脈中重度狹窄患者128例研究發(fā)現(xiàn)，所有中重度冠狀動(dòng)脈狹窄患者血漿Hcy水平較對(duì)照組患者明顯升高，提示高Hcy血癥與冠狀動(dòng)脈疾病程度正相關(guān)。

冠狀動(dòng)脈血栓演變過(guò)程中起主要作用的是凝血與纖溶系統(tǒng)的平衡，研究表明高Hcy血癥與急性心肌梗死患者組織型纖溶酶原激活物活性降低和自發(fā)性纖溶功能受損有顯著關(guān)系。Hcy不僅會(huì)損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，可能還會(huì)促進(jìn)血管繼發(fā)性血小板血栓形成，影響血栓脫落等病理過(guò)程，從而增加心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[23]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary interventions，PCI)術(shù)后患者高Hcy血癥與冠狀動(dòng)脈慢血流有一定相關(guān)性，分析原因?yàn)镠cy引起的內(nèi)皮細(xì)胞微循環(huán)功能障礙和損傷起重要作用[24]。

5 Hcy與冠心病預(yù)后

薈萃分析研究表明高Hcy血癥增加冠脈成形術(shù)后再狹窄風(fēng)險(xiǎn)，也增加PCI術(shù)后全因死亡、血管栓塞和心臟死亡風(fēng)險(xiǎn)[25]。張?jiān)萍t的研究也表明PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄冠心病患者術(shù)前1天及術(shù)后1周Hcy水平明顯高于支架內(nèi)無(wú)再狹窄患者，提示Hcy水平與 PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄有關(guān)[26]。原因可能為Hcy高水平可抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞分化與遷移，抑制血管再生，進(jìn)而增加PCI術(shù)后支架內(nèi)血管再狹窄概率。這也提示臨床醫(yī)師應(yīng)對(duì)冠心病合并高Hcy血癥患者積極干預(yù)，以減少PCI術(shù)后心血管不良事件發(fā)生。

研究證實(shí)冠心病患者PCI術(shù)后6個(gè)月內(nèi)，患者血清Hcy高水平會(huì)增加血管再狹窄發(fā)生[27]。王蕊等[28]通過(guò)對(duì)冠心病患者PCI術(shù)后半年內(nèi)服用常規(guī)藥物基礎(chǔ)上加用維生素B6、維生素B12和葉酸等降Hcy藥物后發(fā)現(xiàn)，患者血清Hcy水平明顯降低，同時(shí)服用降Hcy藥物患者血清炎癥因子如C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原和白細(xì)胞介素-6等的結(jié)果也明顯改善，提示降Hcy治療可明顯改善冠心病患者PCI術(shù)后的炎癥反應(yīng)。Washio等[29]對(duì)96例因急性心肌梗死住院的無(wú)腎功能衰竭患者Hcy的水平進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)高Hcy血癥是心力衰竭發(fā)展的一個(gè)危險(xiǎn)因素，考慮急性心肌梗死患者血漿Hcy水平升高可能與心力衰竭發(fā)生有關(guān)。

綜上所述，Hcy作為心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，通過(guò)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、增加炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)等參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，且與冠心病嚴(yán)重程度和預(yù)后密切相關(guān)。監(jiān)測(cè)Hcy水平變化可了解冠心病的發(fā)展進(jìn)程及預(yù)后，有助于疾病的預(yù)防、早期診斷及預(yù)后評(píng)估。