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    羚黃寶兒丸包衣工藝的優(yōu)化及制劑穩(wěn)定性研究Δ

    2019-01-02 03:21:46陳麗斯曾利杰彭紅英陳曉堅
    中國藥房 2018年24期
    關(guān)鍵詞:蠕動泵微丸龍腦

    陳麗斯,曾利杰,彭紅英,江 濤,陳曉堅

    (廣州白云山敬修堂藥業(yè)股份有限公司,廣州 510130)

    羚黃寶兒丸由麝香、黃連、羚羊角、甘草、冰片、人參、人工牛黃、豬膽膏、丁香等9味中藥制成;該藥為銀白色包衣微丸,味苦、性涼,具清熱熄風(fēng)、除痰定驚、開竅醒神之功效[1],可用于小兒發(fā)熱、驚哭夜啼、痰熱咳嗽、泄瀉、脾胃虛弱及消化不良等的治療[2]。該藥含有麝香、冰片等成分,如貯存不當(dāng),易造成其中揮發(fā)性成分的流失而影響藥品質(zhì)量、降低藥效,故原制劑采用鋁箔包衣。雖然鋁元素曾被認(rèn)為是一種安全的元素,但隨著醫(yī)學(xué)的深入發(fā)展,人們逐漸意識到鋁元素的毒性[3]。鋁元素不會對人體產(chǎn)生急性毒性,但其攝入體內(nèi)后長期蓄積會引發(fā)嚴(yán)重的慢性毒性,如阿爾茨海默病、慢性腎功能衰竭等[4]。該藥作為兒童用藥,更應(yīng)避免使用鋁箔包衣。另外,鋁箔難溶于液體,只能采用傳統(tǒng)的包衣鍋滾轉(zhuǎn)包衣,但包衣鍋存在干燥效率低、能源浪費大、操作耗時長等缺點[5]。為此,本研究鑒于冰片的揮發(fā)性及鋁箔包衣的種種弊端,改用流化床薄膜包衣,并對工藝進行優(yōu)化,同時參考上述相關(guān)文獻[6-11]采用氣相色譜法考察了制劑的穩(wěn)定性,旨在為該藥的劑型完善提供參考。

    1 材料

    1.1 儀器

    FLP-5型流化床包衣機(常州市佳發(fā)制粒干燥設(shè)備有限公司);BT-300型蠕動泵(重慶杰恒蠕動泵有限公司);BS400S-WE1型電子天平(德國Sartorius公司);6890型氣相色譜儀,包括氫火焰離子化檢測器等(美國Agilent公司);KQ-600DE型超聲波清洗儀(昆山市超聲儀器有限公司)。

    1.2 藥品與試劑

    龍腦對照品(批號:110881-201508,純度:96.8%)、水楊酸甲酯對照品(內(nèi)標(biāo),批號:110707-201614,純度:100%)均由中國食品藥品檢定研究院提供;包衣材料Opadry 290F690003(上??房蛋录夹g(shù)有限公司,批號:SH562240);羚黃寶兒丸(鋁箔包衣,廣州白云山敬修堂藥業(yè)股份有限公司,批號:S07014、S07015、S07016,規(guī)格:60丸/瓶);羚黃寶兒丸(薄膜包衣,廣州白云山敬修堂藥業(yè)股份有限公司,批號:S07017、S07018、S07019,規(guī)格:60丸/瓶);羚黃寶兒未包衣素丸(廣州白云山敬修堂藥業(yè)股份有限公司,批號:S07011、S07012、S07013);其余試劑均為分析純,水為超純水。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 包衣工藝的優(yōu)化

    取Opadry中藥薄膜包衣材料適量,加水制成濃度為12%的包衣液,采用流化床包衣機對羚黃寶兒未包衣素丸(投料量750 g)進行包衣。

    2.1.1 包衣液噴入方式 流化床包衣機的包衣液噴入方式主要有頂噴、側(cè)噴和底噴3種方式。選擇進風(fēng)溫度為50℃、霧化壓力為0.20 MPa、蠕動泵轉(zhuǎn)速為5 r/min、引風(fēng)頻率為25 Hz、包衣理論增質(zhì)量比例為4%,以包衣微丸色澤是否均勻、粘丸情況、包衣液粘壁情況及合格丸收率為指標(biāo),考察不同包衣液噴入方式的薄膜包衣效果。結(jié)果,包衣液噴入方式為底噴時,包衣微丸色澤均勻,基本無粘丸,未見包衣液粘壁,合格丸收率為96.0%,優(yōu)于其他噴入方式。故確定包衣液噴入方式為底噴。

    2.1.2 進風(fēng)溫度 流化床溫度需通過調(diào)節(jié)進風(fēng)溫度來控制。流化床溫度過低,易導(dǎo)致包衣液不能及時揮干而使物料過度潤濕,部分物料黏附在器壁上不能流化,從而易造成微丸粘連而起團;流化床溫度過高,除易導(dǎo)致包衣液被過早揮干而不能有效包衣外,還可能引起溫度敏感型物料性質(zhì)的變化。參照鋁箔包衣樣品的工藝干燥溫度≤60℃,選擇包衣液噴入方式為底噴、霧化壓力為0.20 MPa、蠕動泵轉(zhuǎn)速為5 r/min、引風(fēng)頻率為25 Hz、包衣理論增質(zhì)量比例為4%,以包衣微丸色澤是否均勻、粘丸情況、包衣液粘壁情況及合格丸收率為指標(biāo),考察不同進風(fēng)溫度(40、45、50、60℃)的薄膜包衣效果。結(jié)果,進風(fēng)溫度為50℃時,包衣微丸色澤均勻,基本無粘丸,未見包衣液粘壁,合格丸收率為97.0%,優(yōu)于其他溫度條件。故確定進風(fēng)溫度為50℃。

    2.1.3 霧化壓力 霧化是通過氣流將液體高度分散為液滴的過程,目的在于增加包衣液與物料的接觸面積。霧化壓力過小,會使包衣液的液滴太大,在微丸表面鋪展時易發(fā)生衣膜不均勻,不能達(dá)到良好的包衣效果;霧化壓力過大,則微丸易碰撞頂部篩網(wǎng),導(dǎo)致丸體碎裂[12]。選擇包衣液噴入方式為底噴、進風(fēng)溫度為50℃、蠕動泵轉(zhuǎn)速為5 r/min、引風(fēng)頻率為25 Hz、包衣理論增質(zhì)量比例為4%,以包衣微丸色澤是否均勻、粘丸情況、包衣液粘壁情況及合格丸收率為指標(biāo),考察不同霧化壓力(0.10、0.15、0.20、0.25 MPa)的薄膜包衣效果。結(jié)果,霧化壓力為0.20 MPa時,包衣微丸色澤均勻,基本無粘丸,未見包衣液粘壁,合格丸收率為97.8%,優(yōu)于其他壓力條件。故確定霧化壓力為0.20 MPa。

    2.1.4 蠕動泵轉(zhuǎn)速 蠕動泵轉(zhuǎn)速決定包衣液的加入速率。選擇包衣液噴入方式為底噴、進風(fēng)溫度為50℃、霧化壓力為0.20 MPa、引風(fēng)頻率為25 Hz、包衣理論增質(zhì)量比例為4%,以包衣微丸色澤是否均勻、粘丸情況、包衣液粘壁情況及合格丸收率為指標(biāo),考察不同蠕動泵轉(zhuǎn)速(2、3、4、5 r/min)的薄膜包衣效果。結(jié)果,蠕動泵轉(zhuǎn)速為5 r/min時,包衣微丸色澤均勻,基本無粘丸,未見包衣液粘壁,合格丸收率為97.1%,優(yōu)于其他轉(zhuǎn)速條件。故確定蠕動泵轉(zhuǎn)速為5 r/min。

    2.1.5 引風(fēng)頻率 引風(fēng)頻率決定流化床內(nèi)流化氣體的強弱。流化氣體是流化床內(nèi)微丸流化、微丸干燥熱源及帶走水分的載體[13]。在流化包衣技術(shù)中,適當(dāng)?shù)牧骰瘹怏w可保證流化床層內(nèi)物料始終保持良好的沸騰流化狀態(tài)。選擇包衣液噴入方式為底噴、進風(fēng)溫度為50℃、霧化壓力為0.20 MPa、蠕動泵轉(zhuǎn)速為5 r/min,包衣理論增質(zhì)量比例為4%,以包衣微丸色澤是否均勻、粘丸情況、包衣液粘壁情況及合格丸收率為指標(biāo),考察不同引風(fēng)頻率(20、25、30、35 Hz)的薄膜包衣效果。結(jié)果,引風(fēng)頻率為25 Hz時,包衣微丸色澤均勻,基本無粘丸,未見包衣液粘壁,合格丸收率為98.0%,優(yōu)于其他頻率條件。故確定引風(fēng)頻率為25 Hz。

    2.1.6 包衣理論增質(zhì)量比例 選擇包衣液噴入方式為底噴、進風(fēng)溫度為50℃、霧化壓力為0.20 MPa、蠕動泵轉(zhuǎn)速為5 r/min、引風(fēng)頻率為25 Hz,考察不同包衣理論增質(zhì)量比例(2%、3%、4%)的合格丸收率及對微丸外觀均勻度、引濕性、溶散時限、龍腦含量的影響。結(jié)果,合格丸收率分別為98.0%、97.1%、97.6%。當(dāng)包衣理論增質(zhì)量比例為2%時,包衣微丸外觀均勻度最差;當(dāng)包衣理論增質(zhì)量比例為3%、4%時,包衣微丸外觀均勻度基本一致。不同包衣理論增質(zhì)量比例條件下所得微丸的引濕性及溶散時限無明顯差異。通過烘箱法(60℃)考察不同包衣理論增質(zhì)量比例對微丸中揮發(fā)性成分的影響,結(jié)果顯示,烘9 h時取樣測定,不同包衣理論增質(zhì)量比例下所得微丸中龍腦含量接近;烘24 h時取樣測定,包衣理論增質(zhì)量比例為2%時所得微丸中龍腦含量降低明顯,而包衣理論增質(zhì)量比例為3%、4%時所得微丸中龍腦含量無明顯差別。綜合考慮,確定包衣理論增質(zhì)量比例為3%。

    2.1.7 最優(yōu)包衣工藝 確定最優(yōu)包衣工藝:包衣液濃度為12%,包衣液噴入方式為底噴,進風(fēng)溫度為50℃,霧化壓力為0.20 MPa,蠕動泵轉(zhuǎn)速為5 r/min,引風(fēng)頻率為25 Hz,包衣理論增質(zhì)量比例為3%。按此包衣工藝條件所制得微丸的外觀圓整、色澤均勻。

    2.2 制劑穩(wěn)定性研究

    2.2.1 色譜條件 色譜柱:Technologies DB-WAX(30 m×0.25 mm,0.50 μm);升溫程序:初始溫度為130 ℃,保持20 min后,以9℃/min升溫至200℃,保持8 min;進樣口溫度:220℃;檢測器:氫火焰離子化檢測器;檢測器溫度:250 ℃;進樣量:1 μL。

    2.2.2 混合對照品溶液的制備 精密稱取龍腦對照品、水楊酸甲酯對照品各適量,加乙酸乙酯溶解,制成含龍腦、水楊酸甲酯質(zhì)量濃度均為0.1 mg/mL的混合對照品溶液。

    2.2.3 內(nèi)標(biāo)溶液的制備 精密稱取水楊酸甲酯對照品適量,加乙酸乙酯溶解,制成質(zhì)量濃度為2.5 mg/mL的內(nèi)標(biāo)溶液。

    2.2.4 供試品溶液的制備 取樣品1.0 g,研成細(xì)粉,過65目篩,精密稱取0.5 g,置于25 mL量瓶中,加“2.2.3”項下內(nèi)標(biāo)溶液1 mL,加甲醇20 mL,超聲(功率:600 W,頻率:40 kHz)處理30 min,放冷,加甲醇定容,搖勻,經(jīng)0.45 μm微孔濾膜濾過,取續(xù)濾液,即得。

    2.2.5 陰性對照溶液的制備 按處方比例制備不含冰片的陰性樣品,再按“2.2.4”項下方法制備陰性對照溶液。

    2.2.6 專屬性考察 分別取上述混合對照品溶液、供試品溶液和陰性對照溶液各1 μL,按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定,記錄色譜圖,詳見圖1。由圖1可知,各色譜峰分離良好,且陰性對照溶液在龍腦對照品出峰相應(yīng)位置未見色譜峰出現(xiàn),對測定無干擾。

    2.2.7 線性關(guān)系考察 精密稱取龍腦對照品10 mg,置于20 mL量瓶中,加乙酸乙酯溶解并定容,制成質(zhì)量濃度為0.5 mg/mL的對照品溶液A;取水楊酸甲酯對照品適量,加乙酸乙酯溶解,制成質(zhì)量濃度為1.0 mg/mL的內(nèi)標(biāo)溶液A。精密吸取上述對照品溶液A 0.5、1、2、3、4、5 mL,分別置于10 mL量瓶中,加上述內(nèi)標(biāo)溶液A 1 mL,加乙酸乙酯定容至刻度,搖勻,取1 μL,按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定,記錄峰面積。以龍腦與內(nèi)標(biāo)物質(zhì)量濃度比(x)為橫坐標(biāo)、峰面積比(y)為縱坐標(biāo)進行線性回歸,得回歸方程為y=7.019 3x-0.004 5(r=0.999 9)。結(jié)果表明,龍腦檢測質(zhì)量濃度線性范圍為0.026~0.26 mg/mL。

    2.2.8 定量限與檢測限考察 分別精密量取“2.2.2”項下混合對照品溶液適量,倍比稀釋,按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定,以信噪比10∶1、3∶1分別計算定量限、檢測限。結(jié)果,龍腦的定量限為3.9 ng,檢測限為1.2 ng。

    2.2.9 精密度試驗 取“2.2.2”項下混合對照品溶液適量,按“2.2.1”項下色譜條件連續(xù)進樣測定6次,記錄峰面積。結(jié)果,龍腦與內(nèi)標(biāo)物峰面積比的RSD為0.51%(n=6),表明儀器精密度良好。

    2.2.10 穩(wěn)定性試驗 取“2.2.4”項下供試品溶液(批號:S07014)適量,分別于室溫下放置0、3、6、9、12、24 h時按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定,記錄峰面積。結(jié)果,龍腦與內(nèi)標(biāo)物峰面積比的RSD為1.07%(n=6),表明供試品溶液于室溫下放置24 h內(nèi)基本穩(wěn)定。

    圖1 氣相色譜圖Fig 1 GC chromatograms

    2.2.11 重復(fù)性試驗 取樣品細(xì)粉(批號:S07014)1.0 g,共6份,按“2.2.4”項下方法制備供試品溶液,再按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定,記錄峰面積并以內(nèi)標(biāo)法計算樣品含量。結(jié)果,龍腦平均含量為5.04 mg/g,RSD為1.03%(n=6),表明本方法重復(fù)性良好。

    2.2.12 加樣回收率試驗 取已知含量樣品細(xì)粉(批號:S07014)0.50 g,共6份,分別精密加入一定量的混合對照品溶液,按“2.2.4”項下方法制備供試品溶液,再按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定,記錄峰面積并以內(nèi)標(biāo)法計算加樣回收率,結(jié)果見表1。

    表1 加樣回收率試驗結(jié)果(n=6)Tab 1Results of recovery tests(n=6)

    2.2.13 樣品含量測定 取3批薄膜包衣樣品適量,按“2.2.4”項下方法制備供試品溶液,再按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定,記錄峰面積并以內(nèi)標(biāo)法計算樣品含量,結(jié)果見表2。

    表2 樣品含量測定結(jié)果(n=3,mg/g)Tab 2 Results of content determination of samples(n=3,mg/g)

    2.2.14 制劑加速穩(wěn)定性試驗 取3批羚黃寶兒未包衣素丸(批號:S07011、S07012、S07013),按薄膜包衣工藝制備薄膜包衣樣品。取鋁箔包衣樣品與薄膜包衣樣品各200瓶,置于(40±2)℃、相對濕度(75±5)%條件下,分別于放置第0、1、2、3、6個月時取樣,按“2.2.4”項下方法制備供試品溶液,再按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定,記錄峰面積并以內(nèi)標(biāo)法計算樣品含量,結(jié)果見表3。

    表3 制劑加速穩(wěn)定性試驗結(jié)果(n=5,mg/g)Tab 3 Results of accelerated stability tests of the preparation(n=5,mg/g)

    根據(jù)表3,按公式[損失率=│(第n個月含量-第0個月含量)│/第0個月含量×100%]計算,鋁箔包衣樣品的平均損失率為4.10%,薄膜包衣樣品的平均損失率為3.00%,兩種包衣樣品的平均損失率均小于5%,表明兩種包衣樣品在(40±2)℃、相對溫度(75±5)%條件下放置6個月內(nèi)基本穩(wěn)定,但后者平均損失率更低。

    2.2.15 制劑長期穩(wěn)定性試驗 取鋁箔包衣樣品與薄膜包衣樣品各200瓶,置于(20±2)℃、相對溫度(40±5)%條件下,分別于放置第 0、3、6、9、12個月時取樣,按“2.2.4”項下方法制備供試品溶液,再按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定,記錄峰面積并以內(nèi)標(biāo)法計算樣品含量,結(jié)果見表4。

    表4 制劑長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果(n=5,mg/g)Tab 4 Results of long-term stability tests of preparation(n=5,mg/g)

    根據(jù)表4,按損失率公式計算,鋁箔包衣樣品的平均損失率為0.75%,薄膜包衣樣品的平均損失率為0.66%,兩種包衣樣品的平均損失率均小于1%,表明兩種包衣樣品在(20±2)℃、相對溫度(40±5)%條件下放置12個月內(nèi)基本穩(wěn)定,但后者平均損失率更低。

    3 討論

    薄膜包衣是將高分子化合物溶于適當(dāng)?shù)娜軇?,并在溫和的加工條件下通過噴霧方法均勻地噴于丸芯表面,形成數(shù)微米厚的塑性高分子材料薄膜層。薄膜包衣技術(shù)具有包衣時間短、包衣理論增質(zhì)量比例小、毒性小、防潮效果好等優(yōu)點[14]。流化床包衣干燥效率高,尤其適用于干燥速率高的薄膜包衣液(如水分散體),且能使微丸薄膜包衣層的厚度更加均勻[15]。本研究采用流化床薄膜包衣,通過單因素試驗分別考察并篩選包衣工藝的重要參數(shù),優(yōu)化后的包衣工藝穩(wěn)定、可行,操作簡便,節(jié)約成本的同時可防止藥物中揮發(fā)性成分的流失,提高制劑質(zhì)量的可控性。

    加速穩(wěn)定性試驗可在短時間內(nèi)考察制劑在極端條件下的含量變化情況,以初步預(yù)測其穩(wěn)定性,同時也是對制劑在運輸、貯存過程中可能遇到的短暫的超常條件下的穩(wěn)定性進行模擬考察[16]。長期穩(wěn)定性試驗可明確制劑在常規(guī)條件下貯存的穩(wěn)定性情況,以確定藥品的有效期,是穩(wěn)定性試驗的核心[17]。本研究中,兩種包衣樣品的穩(wěn)定性無明顯差異,均較穩(wěn)定;但各時間點的測定結(jié)果顯示,兩種包衣樣品中薄膜包衣樣品的龍腦含量均較高,提示薄膜包衣樣品中揮發(fā)性成分損失較少。

    綜上所述,優(yōu)化所得羚黃寶兒丸薄膜包衣工藝穩(wěn)定、可行;所制微丸外觀圓整、色澤均勻,且穩(wěn)定性較好。

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