中藥在促進骨折愈合中的研究進展

楊華軍 王 平(通訊作者)陳建陽 周小兵 江 華 湯忠澤 錢照榮 張安定 李 捷 張小芳 張?zhí)煊?/p>

(息烽縣中醫(yī)醫(yī)院，貴州 貴陽 551100)

近年來，隨著工業(yè)、建筑業(yè)及交通運輸業(yè)的高度發(fā)展以及老年人口數(shù)量的持續(xù)增長，使得骨折的發(fā)生率也隨之增加，給患者的身心健康及日常生活造成嚴(yán)重影響。在骨折早期采取有效手段促進骨折愈合是恢復(fù)患者原有生理結(jié)構(gòu)及力學(xué)性能的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。中醫(yī)認(rèn)為，骨折愈合過程復(fù)雜，是一個“祛瘀、新生、骨合”的動態(tài)過程，如何促進骨折愈合一直是中醫(yī)骨傷研究的熱點話題[1]。中藥在骨折的治療中歷史悠久，且治療效果顯著，近年來關(guān)于中藥在促進骨折愈合方面的研究日益增多，其作用機制為調(diào)控骨生長因子、提高成骨細(xì)胞活性、改善血液循環(huán)、增加毛細(xì)血管通透性、促進骨折殘端骨基質(zhì)鈣鹽沉積及膠原的合成等[2]。針對骨折以往臨床上常采用手術(shù)的方式來恢復(fù)患者骨折部位的生理結(jié)構(gòu)及其功能，但術(shù)后常需輔助治療來促進骨折愈合，以快速改善患者的臨床癥狀及功能障礙。近年來關(guān)于中藥在骨科臨床的研究已屢見不鮮，但研究方向差異較大，對于促進骨折愈合方面主要是通過探討中藥復(fù)方制劑或單味藥在促進骨折愈合中的作用機理來為臨床提供最有力的證據(jù)。本研究主要就中藥在骨折愈合中的作用機制、中藥復(fù)方制劑及單味藥通過不同的給藥方式在促進骨折愈合中的研究進展綜述如下。

1 中藥在骨折愈合中的作用機制研究：骨折愈合是指骨折斷端間通過多種細(xì)胞及細(xì)胞因子相互作用，在局部骨生長因子的調(diào)控下使骨細(xì)胞再生及骨折組織完全性修復(fù)的過程，其骨生長因子對骨折修復(fù)的速度及質(zhì)量起著決定性的作用。有研究表明，高質(zhì)量骨痂及骨基質(zhì)鈣鹽沉積是骨折愈合的必要條件，而中藥可有效提高骨痂質(zhì)量，促進骨基質(zhì)鈣鹽沉積，從而加速骨缺損修復(fù)[3]。袁金章等[4]給予模兔服用補陽還五湯，結(jié)果表明，研究組模兔骨痂鈣的含量及骨負(fù)重力量均顯著高于對照組，提示補陽還五湯可有效提高骨痂質(zhì)量及骨的生物力學(xué)性能。

生長激素可促進骨生長板上具有生長激素的靶細(xì)胞分泌分化，保證其增值為軟骨細(xì)胞，另外還可促進腸鈣吸收來增高鈣濃度，利于骨基質(zhì)中鈣沉積，從而促進骨折愈合。有研究對模兔應(yīng)用三花接骨散，結(jié)果表明研究組模兔垂體生長激素細(xì)胞分泌生長激素的水平顯著增加，對骨折愈合具有促進作用[5]。也有研究表明，中藥可增加成骨細(xì)胞數(shù)量及活性來促進骨痂生長，促進骨折愈合[6]。另外，鐵、銅、鋅、錳等微量元素有利于促進酶與底物結(jié)合，增強骨生物力學(xué)強度，加速骨折愈合。有研究表明，在骨基質(zhì)的有機成分中，其中膠原含量占90%左右，而膠原mRNA表達是骨修復(fù)的重要條件[7]。有研究對骨折患者服用新傷續(xù)斷湯，結(jié)果表明，此方劑在促進骨折膠原合成、排列及促進骨折愈合方面具有積極作用[8]。骨形成發(fā)生蛋白(BMP)使骨折愈合的啟動因子，畢鍇等研究表明，接骨沖劑可誘導(dǎo)BMP的合成，促進骨折修復(fù)細(xì)胞增殖來加速骨折愈合[9]。轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)作為一種蛋白多肽對促進細(xì)胞增殖及間質(zhì)合成、調(diào)節(jié)細(xì)胞分化及免疫功能具有重要作用。有研究表明，骨碎補可有效促進骨折部位TGF-β的合成及分泌，從而修復(fù)及重建骨組織，加速骨折愈合[10]。而胰島素樣生長因子(IGF)可促進細(xì)胞的分裂增殖、分化及蛋白的合成，參與骨組織的再生及修復(fù)。蔣曉云等研究發(fā)現(xiàn)，黃芪當(dāng)歸合劑可促進體外培養(yǎng)大鼠成骨細(xì)胞IGF-1的分泌來促進骨組織修復(fù)[11]。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)可誘導(dǎo)血管生長加速骨轉(zhuǎn)換并維持軟骨細(xì)胞存活。有研究表明，桃紅四物湯可促進骨痂內(nèi)VEGF的表達來促進早期骨痂新生微血管的增生，從而促進骨折愈合[12]。堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)可促進毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)外胚層及中胚層細(xì)胞的分裂增殖，有利于重建骨折組織的血液循環(huán)，促進骨折愈合。王志文等對膝關(guān)節(jié)性關(guān)節(jié)炎家兔服用麝香烏龍丸，結(jié)果表明，麝香烏龍丸可調(diào)節(jié)bFGF的表達來促進軟骨細(xì)胞的增殖及分化，修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨、抑制軟骨鈣化來發(fā)揮治療作用[13]。

2 中藥在促進骨折愈合中的臨床研究

2.1 單味中藥的臨床研究：目前臨床上對促進骨折愈合的單味中藥干預(yù)根據(jù)其功效主要分為活血化瘀、強筋健骨、補肝益腎3種類型。活血化瘀類單味中藥主要以改善血液循環(huán)、促進微血管形成為主要作用機制，代表藥物有紅花、水蛭、丹參等。有研究表明，紅花有助于提高骨折處鋅銅含量及BMP-2的表達，改善局部微循環(huán)來促進骨折愈合[14]。水蛭可調(diào)節(jié)VEGF的表達來降低骨折殘端的炎性反應(yīng)，重塑及修復(fù)血液循環(huán)系統(tǒng)，從而促進骨折愈合。丹參則可促進骨折局部VGEF mRNA的表達，促進骨鈣素合成，提高骨痂質(zhì)量，從而促進骨折愈合。強筋健骨類單味中藥主要以促進成骨細(xì)胞分裂、增殖及分化，改善局部抗氧化能力為主要作用機制，代表藥物有骨碎補、續(xù)斷、接骨木等。其中骨碎補可增強骨的含量，加速新生骨組織的形成及重建來促進骨折愈合。續(xù)斷中含有豐富的鋅、錳等微量元素，可促進骨痂形成及骨細(xì)胞增殖，增加BMP-2的表達來促進骨缺損的修復(fù)。接骨木可促進骨細(xì)胞的分裂增殖，加速骨基質(zhì)鈣化來促進骨折愈合。補肝益腎單味中藥主要以提高蛋白合成及代謝，促進骨膠原積累及蛋白多糖合成為主要作用機制。代表藥物有杜仲、黃芪、淫羊藿等。其中杜仲可加強VEGF 的表達來促進促進局部血管的生成及骨痂愈合，從而加速骨折愈合；黃芪可促進成骨細(xì)胞增殖及骨膠原積累而促進骨折修復(fù)；淫羊藿可促進TGF-β及VEGF的表達來促進成骨細(xì)胞的分裂增殖及血管再生來加速骨折修復(fù)。

2.2 中藥復(fù)方制劑的臨床研究：中藥復(fù)方制劑在骨折愈合中仍以活血化瘀、強筋健骨、補肝益腎為主，根據(jù)其用藥途徑分為口服制劑及外用制劑2種，其中口服制劑有包括中藥湯劑及中成藥2種，中藥湯劑代表方有復(fù)原活血湯、接骨二號湯、愈折湯等，其中復(fù)原活血湯由中藥柴胡、紅花、甘草、穿山甲、瓜蔞根、當(dāng)歸、大黃、桃仁組成，活血祛瘀，疏肝通絡(luò)作用顯著，有研究表明，復(fù)原活血湯可促進EVGF的表達及血管的再生及重建來加速骨折修復(fù)[15]。接骨二號湯由中藥川芎、續(xù)斷、丹參、骨碎補、當(dāng)歸、白芍、子認(rèn)同、地鱉蟲、陳皮、甘草組成，活血祛瘀、接骨續(xù)筋作用顯著。愈折湯由中藥乳香、沒藥、續(xù)斷、骨碎補、黨徽、生地、白芍、白術(shù)、黃芪組成，活血化瘀、強筋健骨、補肝益腎作用顯著。中成藥代表有壯腰健腎丸、骨博丸、復(fù)方傷痛膠囊等。其中壯腰健腎丸由中藥千斤撥、狗脊、女貞子、桑寄生、黑老虎組成，壯腰健腎、活絡(luò)壯骨作用顯著，有研究表明，在骨質(zhì)疏松性腰椎壓縮性骨折患者中應(yīng)用可有效提高骨密度及患者的日常生活能力[16]。骨博丸由中藥紅花、桃仁、土鱉蟲、麝香、沒藥、續(xù)斷、乳香、骨碎補組成，有研究表明，骨博丸在促進脛骨骨折愈合方面具有顯著優(yōu)勢。復(fù)方傷痛膠囊由中藥當(dāng)歸、紅花、熟大黃、延胡索、柴胡、桃仁、甘草組成，行氣通絡(luò)、祛瘀生新作用顯著，有研究表明，骨折患者口服復(fù)方傷痛膠囊可有效促進骨痂聲場，加速肢體生理結(jié)構(gòu)及功能恢復(fù)[17]。外用制劑代表有接骨活血膏、自擬接骨膏、傷筋擦劑、二烏透骨散酊劑等。接骨活血膏由乳香、沒藥、赤芍、紅花、生地、土鱉蟲、三七、白芍、骨碎補、續(xù)斷、當(dāng)歸等中藥組成，研磨成粉后用黃酒調(diào)和成糊狀外敷在促進骨折愈合方面效果顯著。自擬接骨膏由乳香、沒藥、紅花、土鱉蟲、三七、白芍、骨碎補、續(xù)斷、自然銅等中藥組成，制成膏劑后外敷于骨折周圍皮膚對骨折愈合具有促進作用。傷筋擦劑由骨碎補、雞血藤、乳香、沒藥、紅花、伸筋草、川牛膝、地龍、土鱉蟲等中藥制成，強筋壯骨、通絡(luò)止痛、補肝益腎、活血祛瘀作用顯著，有研究表明，對閉合性骨折患者應(yīng)用傷筋擦劑外敷可有效促進骨痂生長及骨折愈合[18]。二烏透骨散酊劑是由乳香、沒藥、透骨草、草烏、川烏、細(xì)辛、桂枝、桃仁、紅花、山奈、艾葉、冰片制成，活血祛瘀、補肝益腎、續(xù)筋接骨作用顯著，楊靜等研究表明，對閉合性骨折患者應(yīng)用二烏透骨散酊劑的熱熏外敷可有效改善局部血液循環(huán)，促進炎性物質(zhì)代謝，提高骨折愈合速度[19]。

3 結(jié)論：骨折愈合主要是指恢復(fù)骨的正常結(jié)構(gòu)及功能的過程，影響因素較多，近年來，隨著中藥在治療骨折研究中的不斷深入，目前臨床上主要是在中醫(yī)基礎(chǔ)理論的指導(dǎo)下結(jié)合中藥作用機制進行辨證論治，以改善患者的臨床癥狀，促進骨折愈合及功能恢復(fù)。中藥在促進骨折愈合的作用機制極為復(fù)雜，在臨床研究中往往僅局限于單一的生長因子、膠原蛋、生長激素、微量元素、鈣離子等，只能從某一角度對骨折愈合的機制進行研究，具有一定的局限性，因此在今后的研究中還應(yīng)充分發(fā)揮中醫(yī)整體觀念及辨證施治的特點，對不同分期骨折愈合的機制進行全方位研究。