胃癌、結(jié)腸直腸癌血清標(biāo)志物在疾病篩查、診斷中的應(yīng)用新進展

陳 平， 吳云林

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院北院消化內(nèi)科，上海 201801）

現(xiàn)有的數(shù)據(jù)顯示，我國的胃癌發(fā)病率達31．28/10萬，并有30%的胃癌患者為伴有遠處轉(zhuǎn)移的晚期胃癌，該類患者接受治療后的 5年生存率不足10%；而結(jié)腸直腸癌發(fā)病率為 27．47/10萬，占全部惡性腫瘤新發(fā)病例的 9．60%，死亡率為 13．27/10，占全部惡性腫瘤死亡病例的 7．65%?？梢?，我國胃癌、結(jié)腸直腸癌的發(fā)病率及死亡率仍處于較高水平。究其原因，是由于診斷胃癌、結(jié)腸直腸癌和判斷其預(yù)后的標(biāo)志物如癌胚抗原（carcino-embryonic antigen,CEA）、 糖類抗原19-9 （carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）和CA724等的靈敏度和特異度較低，同時因消化道內(nèi)鏡檢查等侵入性操作臨床應(yīng)用難度較大，故對低侵入性或非侵入性檢測的需求非常大，迫切需要尋找高特異度和靈敏度的生物標(biāo)志物，如傳統(tǒng)血清腫瘤標(biāo)記物的組合、循環(huán)腫瘤細胞、微小RNA、環(huán)狀RNA、循環(huán)腫瘤DNA和細胞因子等，以用于篩查和診斷。本文將對近年來發(fā)現(xiàn)的胃癌、結(jié)腸直腸癌標(biāo)志物進行介紹，為胃癌及結(jié)腸直腸癌的早期診斷提供新的思路。

傳統(tǒng)胃、結(jié)腸直腸血清腫瘤標(biāo)志物

一、應(yīng)用于篩查

某些癌癥患者的血液中可出現(xiàn)CEA和CA19-9水平升高，尤其是結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌或肺癌，因此，臨床上常將其作為篩查腫瘤的指標(biāo)之一。

二、應(yīng)用于預(yù)后

傳統(tǒng)的血清胃癌、結(jié)腸直腸腫瘤血清標(biāo)志物不僅可應(yīng)用于篩查胃腸道腫瘤，近年研究提示，其還可用于判斷術(shù)后及治療后的預(yù)后判斷。

1．術(shù)后無病生存期及轉(zhuǎn)移：近期，Suenaga等[1]收集，998例胃癌Ⅱ期及Ⅲ期根治性切除術(shù)患者的臨床資料，評估其術(shù)前、術(shù)后的CEA、CA19-9水平以及兩者結(jié)合的水平、時間變化對預(yù)后的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者術(shù)后的CEA、CA19-9水平呈逐步下降，而其無病生存率與術(shù)后CEA、CA19-9水平相關(guān)，兩者水平均較高的患者，其預(yù)后明顯差于水平低的患者，術(shù)前和術(shù)后血清CEA （＞5 ng/mL）、CA19-9水平（＞37 IU/mL）都高的患者隨訪4年內(nèi)的無病生存率最低?；颊咝g(shù)后CEA水平高與肝、肺、骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率增高顯著相關(guān)，而術(shù)后CA19-9水平高則與淋巴結(jié)、肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率增高顯著相關(guān)。

2．化療后疾病進展及預(yù)測化療療效：相對于高CEA水平對輔助化療患者的預(yù)后判斷價值，其對單純手術(shù)患者更有預(yù)測價值，而高CA19-9水平對輔助化療患者的預(yù)后判斷價值更大。在結(jié)腸直腸癌患者中，手術(shù)治療前、后的血清CEA水平升高與其腫瘤局部浸潤程度加深、隱匿性轉(zhuǎn)移風(fēng)險升高、手術(shù)治療后復(fù)發(fā)率升高相關(guān)，但其診斷靈敏度的問題仍有待解決。有研究揭示，短暫的CEA水平激增可見于接受奧沙利鉑等化療的結(jié)腸直腸癌患者，提示CEA水平可能并不能準(zhǔn)確指導(dǎo)結(jié)腸直腸癌患者的治療方案。由此，2006年美國臨床腫瘤學(xué)會最新建議指出，在給予奧沙利鉑等藥物治療的最初4～6周，患者CEA水平升高時應(yīng)謹慎判斷。但有研究在評估西妥昔單抗聯(lián)合化療周期中發(fā)現(xiàn)，CEA、CA19-9較基線水平一過性升高以及隨后的降低與疾病的無進展生存期密切相關(guān)，表現(xiàn)為接受西妥昔單抗聯(lián)合化療后1個周期，如果CEA下降60%和CA19-9下降45%的患者，無進展生存期更長（分別為11.13個月和8.10個月）。認為CEA和CA19-9有助于評估西妥昔單抗的耐藥性，并可作為初始治療效果的早期預(yù)測因子，2項指標(biāo)水平的同時升高或降低與無進展生存期的長短一致[2]。由此可見，CEA和CA19-9等傳統(tǒng)血清學(xué)標(biāo)志物，不僅可以作為腫瘤篩查的標(biāo)志物之一，且可用于綜合判斷疾病的進展。

循環(huán)腫瘤細胞（circulating tumor cells，CTCs）

CTCs是1869由Ashworth[3]首次提出的概念，指源于原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移腫瘤，獲得脫離基底膜的能力，并通過入侵組織基質(zhì)而進入血管的腫瘤細胞。CTCs的發(fā)現(xiàn)可能有助于實現(xiàn)對癌癥的無創(chuàng)早期診斷，且通過動態(tài)觀察CTCs有利于了解患者的病情變化，以及監(jiān)測其發(fā)展演變的過程，進而幫助臨床及時、合理地調(diào)整治療方案。CTCs的遺傳及表型特征往往與原發(fā)性腫瘤不同，也可作為選擇最有效的靶向治療的依據(jù)。此外，由于CTCs的檢測與疾病分期、復(fù)發(fā)率、生存率有關(guān)，因此已受到了廣泛關(guān)注[4]。

目前，諸多研究報道了血循環(huán)中檢出CTCs與腫瘤預(yù)后因素（如腫瘤大小、腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分期、淋巴和靜脈浸潤）之間有密切關(guān)系?；诖?，部分研究通過檢測CTCs相關(guān)標(biāo)志物來進一步判斷疾病的預(yù)后。如有研究納入了98例Ⅰ期至Ⅳ期的胃癌患者，基于生存素（Survivin）的腫瘤特異性，取血清樣本進行qRT-PCR分析，從而間接判斷CTCs的表達水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)生存素mRNA陽性和陰性的患者3年無病生存期發(fā)生率分別為53.1%和84.3%，表明生存素mRNA水平是一個獨立的預(yù)后因子[5]。Yie等[6]的研究顯示，通過檢測CTCs中生存素的表達情況來預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)的特異度、靈敏度和準(zhǔn)確率分別為100%、100%和84.6%。Bertazza等[7]對70例Ⅰ期至Ⅳ期胃癌患者進行研究，將生存素與其他血液標(biāo)志物（如CEA、血管內(nèi)皮生長因子）作比較，結(jié)果顯示，單因素和多因素分析只確定了生存素mRNA表達可作為一個獨立的預(yù)后因素。另一項針對94例胃癌患者的研究顯示，通過檢測B7-H4 mRNA的表達量來評估是否存在CTCs，與腫瘤的浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴浸潤及靜脈浸潤有關(guān)[8]。也有研究采用比色膜陣列法，對結(jié)腸直腸癌患者外周血CTCs中的多個mRNA標(biāo)志物進行檢測，方法包括合成已鑒定的結(jié)腸直腸癌相關(guān)寡核苷酸（CK-19、CK-20、CEA、重組人胰腺再生蛋白 4、T細胞淋巴瘤侵襲轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)因子1 mRNA），并在尼龍膜上標(biāo)記，構(gòu)建結(jié)腸直腸癌的診斷基因芯片。其采用反轉(zhuǎn)錄PCR法，提取結(jié)腸直腸癌患者的外周血，并擴增出標(biāo)記的cDNA，并與基因芯片雜交，通過顯色檢測雜化信號，用于進一步的臨床評價。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這種基于膜陣列的檢測血CTCs方法的診斷靈敏度、特異度和準(zhǔn)確率遠高于單一標(biāo)志物，可用于結(jié)腸直腸癌早期診斷和術(shù)后監(jiān)測[9]。另外，Yamamoto等[10]開發(fā)的一種新的體外培養(yǎng)CTCs方法，使CTCs在體外培養(yǎng)和體內(nèi)異種移植模型中的功能研究成為可能，而隨著分離和富集腫瘤細胞技術(shù)的發(fā)展，可能有助直接判斷疾病的進展和開發(fā)個性化治療，以有效抑制晚期腫瘤患者的疾病進展。

基于上述結(jié)果推測，CTCs的潛在標(biāo)志物可能在不久的將來陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，從而有可能鑒別早期腫瘤患者，準(zhǔn)確預(yù)測患者的腫瘤進展和預(yù)后。隨著富集CTCs技術(shù)的提高，未來可能建立更為靈敏的檢測平臺，以動態(tài)了解患者的腫瘤生物學(xué)特征和血液內(nèi)環(huán)境的改變，從而為臨床提供更為有效的個體化治療依據(jù)。

微小 RNA（microRNA，miRNA，miR）

miRNA是一類長度約為22 nt的內(nèi)源性非編碼RNA，其通過與靶基因轉(zhuǎn)錄互補結(jié)合來調(diào)控基因的表達。miRNA非常穩(wěn)定，從不同的生物材料(包括組織、血液、糞便、唾液、腹水，甚至石蠟包埋塊)中都可以很容易地提取到miRNA，這使其成為生物標(biāo)志物研究領(lǐng)域中具有吸引力的分子群。期待未來其能在疾病的診斷和預(yù)后判斷以及靶向治療的研究方面發(fā)揮作用。

一、診斷

近年來研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者的血清miR-21、miR-222表達水平明顯高于健康對照患者，而miR-21診斷胃癌的靈敏度和特異度分別為86.7%和72.2%，miR-222診斷胃癌的靈敏度和特異度分別為62.5%和56.2%。故認為miR-21和miR-222可以作為一種潛在的無創(chuàng)檢測胃癌的工具[11]。

二、預(yù)后

1．胃癌：miR-135a在早期胃癌患者中的表達下調(diào)。胃癌細胞系功能分析顯示，miR-135a能抑制細胞活力、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、細胞侵襲和遷移，其水平降低是胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素之一[12]。

2.結(jié)腸直腸癌：在結(jié)腸直腸癌研究方面，與Ⅰ期至Ⅲ期患者相比，Ⅳ期患者的血清miR-200c水平升高。同時有研究發(fā)現(xiàn)，miR-200c水平與結(jié)腸直腸癌患者的生存期之間存在關(guān)聯(lián)。一項納入了109例結(jié)腸直腸癌患者的研究顯示，與健康對照組相比，結(jié)腸直腸癌患者腫瘤組織中的miR-200c表達水平均升高。此外，研究還發(fā)現(xiàn)預(yù)后良好的患者其血清miR-200c水平在手術(shù)切除及化療后可恢復(fù)到正常水平；有復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移患者的血清miR-200c水平則在治療后短暫下降后可能再次升高?？梢?，miR-200c可作為腫瘤復(fù)發(fā)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測因子以及預(yù)測結(jié)腸直腸癌預(yù)后的獨立指標(biāo)[13]。

另一個具有顯著預(yù)測腫瘤患者預(yù)后潛力的miRNA是miR-21。對105例結(jié)腸直腸癌患者的研究表明，患者血中的miR-21表達水平明顯升高，且miR-21表達水平升高與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移、腫瘤大小、生存不良有關(guān)[14]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)血清miR-21其可作為結(jié)腸直腸癌預(yù)后的獨立生物標(biāo)志物。有研究檢測了306例結(jié)腸直腸患者組織中的miR-21表達水平,經(jīng)臨床病理因素比較，miR-21高表達患者的總體生存率及無病生存率均明顯低于miR-21低表達患者[15]。此外，有研究報道了miR-378、miR-126、miR-224、miR-429、miR-182、miR-32、miR-214、miR-182、miR-92a、miR-124 等 miRNA 的表達水平與患者的預(yù)后相關(guān)，機制涉及mi-RNA的失調(diào)與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控相關(guān)，這些變化增強了腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移[16]。

環(huán)狀RNA

環(huán)狀RNA是1976年通過電子顯微鏡在RNA病毒中首次發(fā)現(xiàn)的，是一類以單鏈共價閉環(huán)結(jié)構(gòu)為特征的新型長鏈非編碼RNA，其特征是單鏈共價閉環(huán)結(jié)構(gòu)，沒有5′端帽或3′多聚尾。環(huán)狀RNA具有保守性、豐度高、半減期長等特點，環(huán)狀RNA可作為微小RNA海綿、基因轉(zhuǎn)錄和表達的調(diào)控因子、RNA結(jié)合蛋白等方式調(diào)控基因和蛋白的表達,部分證據(jù)揭示了環(huán)狀RNA與腫瘤細胞的增殖、凋亡、侵襲及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。相信通過不斷深入研究，環(huán)狀RNA將會成為一種成熟、可靠的診斷和預(yù)后判斷的新型標(biāo)志物[17]。

一、胃癌的診斷和預(yù)后評估

Li等[18]首次通過PCR的方法證實，101例患者的胃癌組織和血漿中circ_002059表達下調(diào)，并與腫瘤的遠處轉(zhuǎn)移及疾病分期密切相關(guān)，可作為診斷胃癌的潛在標(biāo)志物之一。此外，有研究表明，circ_0000745在胃癌中的表達明顯下調(diào)，且與腫瘤分化及腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)；circ_00000181在胃癌患者中表達也下調(diào)，且與腫瘤的分期、分化等多種臨床病理因素有關(guān)[15]。Sun等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，circ_0000520的表達水平在胃癌組織、血漿和胃癌細胞系中均下調(diào)，其診斷胃癌的受試者工作特征曲線下面積在血漿中為0.896 7，提示其可以作為一種新的生物診斷標(biāo)志物。另有研究涉及了circ_0006633、circ_0003159、circ_0000190、circ_0001649、circ_0066779，其表達下調(diào)與患者腫瘤遠端轉(zhuǎn)移及腫瘤分期呈負相關(guān)，表明這些環(huán)狀RNA作為生物標(biāo)志物在胃癌篩查及患者預(yù)后評估方面具有潛在的作用，但還需要更多研究來證實其臨床價值[20]。

二、結(jié)腸直腸癌的分期和預(yù)后

目前，大量與結(jié)腸直腸癌相關(guān)的環(huán)狀RNA已被發(fā)現(xiàn)[21]，如circ_001988的下調(diào)與周圍神經(jīng)浸潤和分化密切相關(guān)，circ_103809表達水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤分期呈顯著負相關(guān)，而circ_104700表達水平與腫瘤遠處轉(zhuǎn)移呈顯著負相關(guān)。在結(jié)腸直腸癌組織中也可見一些上調(diào)的環(huán)狀RNA，如circ_0000069在結(jié)直腸癌組織中有明顯的過表達，與腫瘤分期呈正相關(guān)，具有促進結(jié)腸直腸癌細胞增殖、侵襲和遷移的作用，而其功能喪失分析則表明，沉默circ_0000069具有相反的作用，在體外培養(yǎng)的結(jié)腸直腸癌細胞中能顯著誘導(dǎo)G0/G1期的細胞阻滯。此外還發(fā)現(xiàn)，circ_001569的表達在結(jié)腸直腸癌組織中明顯上調(diào)，其可競爭性地結(jié)合并抑制miR-145活性，導(dǎo)致miR-145靶基因表達增加，促進結(jié)腸直腸癌細胞的增殖和侵襲性。同樣，ciRS-7在結(jié)腸直腸癌組織中表達上調(diào)，被證明是腫瘤抑制因子miR-7的競爭性內(nèi)源性RNA，而過度的ciRS-7可以破壞正常的miR-7功能，通過競爭miR-7所誘導(dǎo)的相關(guān)信號通路的激活，促進結(jié)腸直腸癌細胞的侵襲[22]。隨著研究對環(huán)狀RNA與消化道腫瘤之間關(guān)系的理解的不斷深入，這些環(huán)狀RNA可能作為潛在生物標(biāo)志物，更多的診斷和治療方案將被開發(fā)出來用于消化道腫瘤的預(yù)防和治療。

循環(huán)腫瘤 DNA（circulation tumor DNA，ctDNA）

ctDNA是腫瘤細胞通過壞死、凋亡、分泌向血液中釋放的游離 DNA，其保留了腫瘤特異性基因特征和表觀遺傳學(xué)特征，如癌基因和抑癌基因的點突變、拷貝數(shù)變異、DNA甲基化和染色體重排，這一特點促使 ctDNA成為潛在的生物標(biāo)志物。

最近有學(xué)者綜述了35項圍繞ctDNA作為診斷工具、預(yù)后標(biāo)志物和（或）衡量胃腸道腫瘤異質(zhì)性的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)釋放入血的ctDNA攜帶各類突變和融合基因，而這些成為了識別癌癥的密碼，在絕大數(shù)腫瘤中，通過ctDNA能夠識別相關(guān)的標(biāo)志性改變，如RAS、HER2等基因的改變[23]。也有多項以ctDNA為基礎(chǔ)的研究對腫瘤轉(zhuǎn)移和患者生存情況進行了預(yù)測。其中，F(xiàn)ang等[24]對 277例胃癌患者的8個基因進行ctDNA的突變研究，最后證實ctDNA在Ⅳ型胃癌患者的血樣本中明顯升高，且ctDNA水平高的患者發(fā)生腹膜復(fù)發(fā)的可能性更大，5年總生存率顯著降低。在晚期（Ⅲ期或Ⅳ期）胃癌中，攜帶ctDNA突變的患者更易發(fā)生血管侵犯，5年總體生存率低于未攜帶cpDNA突變的患者（5．6%比 31．5%）。由此推測，ctDNA 基線水平的升高和（或）ctDNA中檢測到的突變數(shù)量的增加，與患者的生存不良及腫瘤多處轉(zhuǎn)移有關(guān)。也有相關(guān)研究報道，與左側(cè)結(jié)腸癌、直腸癌相比，右側(cè)結(jié)腸癌患者的ctDNA突變數(shù)量更高[25]。另外，Kim 等[26]的研究顯示34名健康對照者和30例早期胃癌患者、晚期胃癌患者的ctDNA平均水平分別為（79．78±8．12）ng/mL、（106．88±12．40） ng/mL、（120．23±10．08） ng/mL。腫瘤大小、根治性切除等代表腫瘤負荷的變量也與ctDNA水平有關(guān)，術(shù)后24 h的ctDNA水平較術(shù)前明顯下降 [（112．17±13．42） ng/mL 比 （77．93±5．94） ng/mL）]，提示 ctDNA 水平的變化可作為早期檢測腫瘤、預(yù)測腫瘤負荷、預(yù)測治療切除甚至預(yù)后的可靠生物標(biāo)志物。此外，還有研究提出了利用ctDNA評估治療反應(yīng)和殘留轉(zhuǎn)移性疾病的可行性，如Kehagias等[27]通過多臨床中心試驗（臨床實驗NCT01929616）調(diào)查了141例晚期結(jié)腸直腸患者，在開始瑞格菲尼治療后的基線和第14天檢測了血清ctDNA水平，發(fā)現(xiàn)14 d后ctDNA量≥1 μg/mL患者的無疾病進展期和生存期明顯低于ctDNA量＜1 μg/mL的患者。Murray等[28]對 172例術(shù)后 CRC患者進行了前瞻性研究，術(shù)后ctDNA呈陽性的患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險增加，證明ctDNA是殘余疾病和復(fù)發(fā)的標(biāo)志物（臨床試驗12611000318987）。

這些研究均表明，tDNA的檢測作為一種液體活檢技術(shù)，具有操作簡便、侵害性小、易于動態(tài)監(jiān)測等優(yōu)勢。隨著研究的深入，未來其可能廣泛應(yīng)用于腫瘤篩查或早期診斷、術(shù)后檢測殘余病灶及預(yù)測復(fù)發(fā)、指導(dǎo)靶向用藥、動態(tài)監(jiān)測治療效果、判斷預(yù)后等中。

細胞因子

由于激活促炎細胞因子在胃癌、結(jié)腸直腸癌等惡性腫瘤疾病中可誘導(dǎo)癌細胞死亡，從而發(fā)揮重要作用。因此，對促炎細胞因子的精確調(diào)控和潛在診斷標(biāo)志物的探索，有助于在將來診斷、預(yù)防和治療胃腸道腫瘤。

一、白細胞介素（interleukin，IL）

近期有研究對IL-6作為診斷、預(yù)后或預(yù)測腫瘤生物標(biāo)志物或潛在治療靶點的臨床應(yīng)用進行了評估，發(fā)現(xiàn)循環(huán)血IL-6水平升高與胃癌患者的總生存期短有關(guān)，還發(fā)現(xiàn)胃癌患者的血IL-6水平明顯高于健康對照者，而當(dāng)患者并存肝轉(zhuǎn)移時，其血IL-6水平則顯著升高，提示IL-6水平與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)。同時該研究還發(fā)現(xiàn)，IL-6水平升高與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度及分期間也存在著顯著相關(guān)性[29]。將結(jié)腸直腸癌患者作為研究對象進行評估發(fā)現(xiàn)，其IL-6水平在腫瘤發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移和播散性轉(zhuǎn)移的患者中顯著升高，76例結(jié)腸直腸癌患者的IL-6水平明顯高于38例結(jié)腸直腸腺瘤患者及35名健康對照者，IL-6水平診斷結(jié)腸直腸癌的價值 （曲線下面積為0．90）較 CEA（曲線下面積為 0．79）、C 反應(yīng)蛋白 （曲線下面積為 0．82）及 CA19-9（曲線下面積為 0．65）更高[30]。但抑制IL-6表達的是否能緩解胃腸道癌癥患者的癥狀和提高其生活質(zhì)量，目前還不清楚，有待進一步研究。此外，促炎細胞因子IL-32調(diào)節(jié)細胞生長、代謝和免疫調(diào)節(jié)，參與炎癥疾病，在血液惡性腫瘤和實體腫瘤的病理生理過程中發(fā)揮著重要作用，且一些IL-32亞型與疾病結(jié)局有關(guān)，并被證明對各種不同的惡性腫瘤如胃癌等的進展具有積極的影響[31]。

二、半胱氨酸蛋白酶抑制劑

另有研究涉及半胱氨酸蛋白酶抑制劑 SN（Cystatin SN），其屬于2型胱氨酸蛋白酶體超家族成員的一類細胞因子，在哺乳動物中廣泛表達和分布，其可能參與了炎癥、細胞周期、細胞衰老、腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移。近期研究發(fā)現(xiàn)，Cystatin SN可能是一種潛在的腫瘤預(yù)后標(biāo)志物和腫瘤治療靶點，其在胃癌組織中表達上調(diào)，與腫瘤分期呈顯著相關(guān)，與患者生存的概率密切相關(guān)。單變量分析表明，其可能是胃癌患者的一個獨立預(yù)后因素。此外，Cystatin SN還在結(jié)腸直腸癌組織中高表達，參與了腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，可能是結(jié)腸直腸癌的獨立預(yù)后因子，而相關(guān)機制可能影響著IL-6信號通路，通過調(diào)節(jié)自噬和氧自由基的產(chǎn)生來抑制細胞死亡[32]。由此可見，促炎細胞因子在腫瘤預(yù)測中的價值同樣值得關(guān)注，并需要進一步探索。

總 結(jié)

早期發(fā)現(xiàn)和準(zhǔn)確監(jiān)測癌癥對改善臨床結(jié)果非常重要。內(nèi)鏡活檢和（或）手術(shù)切除標(biāo)本是診斷胃癌和結(jié)腸直腸癌的金標(biāo)準(zhǔn)，也是基于基因組、免疫參數(shù)分析選擇治療策略的有用手段。然而，由于這些方法具有侵襲性，且這些標(biāo)本在治療過程中，特別是化療過程中，并不總是反映腫瘤動力學(xué)和藥物敏感性，因此很難實施。因此，進一步研究近期發(fā)現(xiàn)的一些血清新型生物標(biāo)志物，可能有望達到實時監(jiān)測腫瘤動態(tài)，用于達到早期診斷、預(yù)后評估、預(yù)測復(fù)發(fā)和治療效果的目的。