托特羅定治療壁內(nèi)段輸尿管結(jié)石所致膀胱激惹癥狀的療效研究

唐慶來，呂建林，惠繼紅，周興祝，柳發(fā)德，王義兆，賈春萍，王杜漸

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院泌尿外科，江蘇南京 211100)

輸尿管壁內(nèi)段是輸尿管的最窄部分，如果結(jié)石在此處嵌頓，患者常有和膀胱過度活動(dòng)癥(OAB)相似的尿頻、尿急、尿痛等膀胱刺激癥狀。尿急是壁內(nèi)段輸尿管結(jié)石的典型癥狀，抗膽堿藥物和α受體阻滯劑能夠減輕膀胱刺激癥狀。

托特羅定是第一種抗毒蕈堿受體拮抗劑，對膀胱過度活動(dòng)癥有著獨(dú)特的療效。然而，有關(guān)托特羅定能否用于減少壁內(nèi)段輸尿管結(jié)石所致的尿頻、尿急等不適癥狀的報(bào)道極少。我們在本研究中對托特羅定治療輸尿管壁內(nèi)段結(jié)石所致膀胱激惹癥狀的療效進(jìn)行了評價(jià)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2007年12月至2012年6月壁內(nèi)段輸尿管結(jié)石患者282例，其中男207例，女75例。所有患者都進(jìn)行血、尿常規(guī)、尿培養(yǎng)和生化檢測。通過泌尿系B超、KUB、IVU或必要時(shí)CT平掃來確定結(jié)石的大小和特征［1］，并以結(jié)石在腹平片上的最大直徑作為結(jié)石的大小。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

每位患者均獲得倫理委員會的批準(zhǔn)，取得患者知情同意。本研究中選取的伴有膀胱刺激癥狀的壁內(nèi)段輸尿管結(jié)石均在5～9 mm。排除標(biāo)準(zhǔn)包括多發(fā)性結(jié)石、嚴(yán)重的嵌頓性結(jié)石、有遠(yuǎn)端輸尿管手術(shù)史、腎絞痛發(fā)作超過24 h、尿路感染(伴有發(fā)熱、膿尿)、嚴(yán)重腎積水、排尿功能障礙、低血壓、心腦血管疾病、肝腎功能不全、孕婦、糖尿病和潰瘍病。

1.3 分組情況

282例患者被隨機(jī)分為兩組:A組，140例，接受密切隨訪作為對照組，不接受任何藥物治療;B組，142例，接受托特羅定2 mg，每日2次，并指導(dǎo)所有患者每天至少飲水2 L。兩組間的年齡、性別和結(jié)石的大小、部位差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。兩組患者均隨訪2周，在第7天和14天時(shí)行B超或KUB檢查。在疼痛發(fā)作期間推薦患者使用消炎痛栓，并記錄用量。

1.4 研究過程及參數(shù)

獲取結(jié)石的排出率、排石時(shí)間、疼痛次數(shù)和止痛劑的應(yīng)用等數(shù)據(jù)，并記錄托特羅定在治療期間的潛在副作用。治療中止的標(biāo)準(zhǔn)為結(jié)石排出和藥物治療失敗，包括對該藥過敏，無法控制的疼痛(絞痛超過24 h)，患者要求碎石排石，失訪和中途退出。在隨訪結(jié)束時(shí)，未排石的患者安排進(jìn)行體外碎石或輸尿管鏡手術(shù)?；颊呙看闻拍驎r(shí)應(yīng)用排尿感覺量表(USS)進(jìn)行記錄，以表示尿急的發(fā)生率。量表應(yīng)用5分記，無尿急為1分，輕度為2分，中度為3分，重度為4分，急迫性尿失禁為5分。應(yīng)用視覺模擬量表(VAS)來記錄患者的疼痛程度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

離散變量表示為計(jì)數(shù)(或頻率)，并經(jīng)卡方或Fisher精確檢驗(yàn)評估。正態(tài)分布的連續(xù)變量用±s表示，應(yīng)用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。而偏態(tài)數(shù)據(jù)采用中位數(shù)和四分位距表示，應(yīng)用 U檢驗(yàn)。所有的分析采用Stata 8.0，統(tǒng)計(jì)均采用雙側(cè)概率檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組療效比較

所有患者均完成了研究并隨訪3個(gè)月，最終療效均滿意。在研究的兩周內(nèi)，A、B兩組清石率分別為56.4%(79/140)、57.0%(81/142)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。平均腎絞痛發(fā)作次數(shù)，A組和B組分別為4.7、1.7(P＜0.05)。第3天和第7天 A、B兩組的USS平均評分分別為2.76±0.72、1.32±0.47和1.90±0.64、1.18±0.39(P＜0.001);VAS評分在第3天和第7天兩組間差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表1 兩組患者的一般資料

表2 兩組USS和VAS評分比較

2.2 不良反應(yīng)

治療組142例中有16例出現(xiàn)口干、頭痛、便秘、輕度頭暈、疲勞感等不良反應(yīng)，其余患者未訴有不良反應(yīng)發(fā)生。

2.3 兩組未排石患者的處理

A組(61例)中14例選擇等待觀察，2周后4例排石，9例行ESWL(8例排石，1例二次ESWL后排石)，1例行URSL;31例接受體外沖擊波碎石，25例排石，6例失敗患者續(xù)行URSL均取得清石;16例行輸尿管鏡手術(shù)，清石率100%。

B組(61例)中16例選擇等待觀察，2周后4例排石，10例行 ESWL(9例排石，1例二次 ESWL后排石)，2例行URSL;30例接受體外沖擊波碎石，26例排石，4例失敗患者續(xù)行URSL均取得清石;15例行輸尿管鏡手術(shù)，清石率100%。

3 討 論

泌尿系結(jié)石是泌尿外科最常見的疾病之一。在所有泌尿系結(jié)石中，20%為輸尿管結(jié)石，其中70%為輸尿管下1/3的結(jié)石［2］。影響輸尿管結(jié)石自行排出的因素包括結(jié)石的位置、大小、數(shù)目和結(jié)構(gòu)，輸尿管平滑肌的痙攣，輸尿管黏膜的水腫和感染以及輸尿管的解剖［3-4］。影響結(jié)石自排最主要的阻礙在于輸尿管遠(yuǎn)段，尤其是輸尿管膀胱壁內(nèi)段部分［5］。小于5 mm的輸尿管結(jié)石的自排率為85%。隨著結(jié)石大小的增加，自排率明顯下降［6］。5～10 mm的結(jié)石在輸尿管近端和遠(yuǎn)端的自排率分別為10%～53%、25%～53%。因此，觀察治療被推薦為5～10 mm遠(yuǎn)端輸尿管包括壁內(nèi)段輸尿管結(jié)石的治療方法。然而，在觀察治療過程中會有相關(guān)癥狀的發(fā)生，包括急性腎絞痛、壁內(nèi)段輸尿管結(jié)石的膀胱刺激癥狀。為控制以上癥狀，加速結(jié)石自排，近年來已有多種排石藥物(MET)如抗膽堿劑、非甾體類抗炎藥、激素類、皮質(zhì)激素、鈣通道阻滯劑和α1受體阻滯劑等被應(yīng)用于臨床［7-10］。

至今為止，抗膽堿劑能否加速結(jié)石自排以及減少壁內(nèi)段輸尿管結(jié)石帶來的尿頻、尿急等不適癥狀的報(bào)道相對較少。盡管有多個(gè)量表來評估尿急，但無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。如何量化評估壁內(nèi)段輸尿管結(jié)石所致的膀胱激惹癥狀(尿急為主)，成為臨床研究工作需要思考的問題。USS評分表客觀、通俗，曾被應(yīng)用于幾項(xiàng)相關(guān)的研究中［11-13］。我們根據(jù)本研究中所涉及的尿急癥狀，應(yīng)用5分制的USS表來評估，使兩組的治療效果對比一目了然。托特羅定是第一個(gè)抗毒蕈堿受體的拮抗劑，它在OAB的治療上有著特別的療效。它是非選擇性的，具有M1-5受體亞型，且無論是在人體或動(dòng)物體內(nèi)對膀胱的作用遠(yuǎn)大于唾液腺［14］。它能有效地減少膀胱過度活動(dòng)癥患者的尿急、尿頻、急迫性尿失禁癥狀的發(fā)生，提高了此類結(jié)石患者的生活質(zhì)量［15-16］。

Erturhan等［17］報(bào)道了坦索羅辛、托特羅定以及兩者聯(lián)合應(yīng)用在治療輸尿管遠(yuǎn)端結(jié)石中的作用。結(jié)果表明，坦索羅辛治療遠(yuǎn)端輸尿管結(jié)石是有效的，托特羅定的使用未取得別的益處。王云炎等［18］的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，坦索羅辛在治療輸尿管下段結(jié)石方面安全、有效，能明顯提高排石率，而托特羅定則可以縮短排石時(shí)間，但和坦索羅辛合用并無額外的優(yōu)勢。本研究顯示，托特羅定的使用未能增加排石率或排石時(shí)間，但評估膀胱疼痛、尿急的排尿感覺量表、疼痛次數(shù)以及疼痛評分結(jié)果均顯示，應(yīng)用托特羅定有顯著的作用。我們前期小樣本研究［19-20］顯示，托特羅定可改善壁內(nèi)段輸尿管結(jié)石患者的膀胱激惹癥狀，不增加排石率;而進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，若其與萘哌地爾聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，既可以增加排石率，縮短排石時(shí)間，亦可改善患者的生活質(zhì)量。本研究證實(shí)，托特羅定對壁內(nèi)段輸尿管結(jié)石排石率并無提高，但能減少此類患者的尿頻、尿急癥狀，減輕疼痛的強(qiáng)度和不適感。

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