黃熱病的防控研究進(jìn)展

楊秀惠，嚴(yán)延生

黃熱病的防控研究進(jìn)展

楊秀惠，嚴(yán)延生

黃熱病是一種經(jīng)蚊媒傳播的自然疫源性疾病，在歷史上曾引起歐洲港口城市及美洲一些地區(qū)疫情的暴發(fā)，給人類(lèi)社會(huì)造成巨大的災(zāi)難。上世紀(jì)40年代，投入可終身免疫的17D系列疫苗對(duì)暴發(fā)地區(qū)的人群進(jìn)行大面積接種以來(lái)，該病一度出現(xiàn)沉寂狀態(tài)。但自上世紀(jì)90年代初，該病又陸續(xù)在非洲、南美熱帶地區(qū)和國(guó)家暴發(fā)流行，病死人數(shù)甚至超過(guò)2014年在西非3國(guó)暴發(fā)流行的埃博拉熱；特別是2016-2017年在安哥拉、剛果和巴西流行以來(lái)，已經(jīng)奪走了數(shù)千人的生命；此外，2016年我國(guó)從安哥拉輸入了11例病例，這是有史以來(lái)亞洲首見(jiàn)疫情，引起我國(guó)政府的高度重視。世界衛(wèi)生組織(WHO)制定了2017-2026年消除黃熱病流行的策略，其主要依據(jù)在于17D疫苗能夠安全有效的控制本病的流行。蚊媒控制及疫苗預(yù)防接種，特別是對(duì)后者抱有很大期望，WHO的消除策略可能實(shí)現(xiàn)，但這需要有關(guān)國(guó)家強(qiáng)有力的執(zhí)行保證，同時(shí)還需要各國(guó)共同遵守全球檢疫條例的規(guī)定。為此，本文從歷史及近期黃熱病暴發(fā)流行的特點(diǎn)，結(jié)合預(yù)防接種簡(jiǎn)述了有關(guān)本病的的防控措施，期望WHO消除黃熱病流行的策略能在2026年成功實(shí)現(xiàn)。

黃熱?。蛔匀灰咴葱约膊?；17D疫苗；免疫保護(hù)

黃熱病(Yellow fever, YF)是一種古老的蚊媒傳染病，但2016-2017年以來(lái)，該病在安哥拉、剛果、烏岡達(dá)及南美的巴西等地再次暴發(fā)，特別是該病首次輸入亞洲國(guó)家——中國(guó)[1-2]，引起人們的關(guān)注，這似乎又成為一種新病，鑒于此我們需要對(duì)該病進(jìn)行重新認(rèn)識(shí)。

黃熱病病毒是黃病毒科黃病毒屬的代表種，經(jīng)由伊蚊傳播。其傳播類(lèi)型有3種：一是叢林型；二是叢林和城市交叉流行的中間型；三是人口眾多的城市型。叢林型黃熱病可經(jīng)趨血蚊屬，煞蚊屬傳播，以蚊—猴—蚊形成循環(huán)，疫情發(fā)生的周期性間隔3～7年不等，在非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中循環(huán)傳播，因此該病是典型的自然疫源性疾病。叢林和城市交叉流行的中間型主要是非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物與人之間的交叉流行，其源頭由叢林型引發(fā)，經(jīng)過(guò)中間型人的感染，再傳向人口眾多的城市。在非洲、熱帶南美洲城市里傳播本病的蚊子主要為埃及伊蚊，但它與同屬的登革熱、基孔肯亞熱和寨卡病等黃病毒一樣也可經(jīng)白蚊伊蚊傳播。

黃熱病病毒是直徑為40～50 nm圓形有包膜RNA病毒，其遺傳物質(zhì)為單股正鏈，長(zhǎng)約11 000個(gè)核苷酸的RNA，有1個(gè)單一的開(kāi)放閱讀框，編碼一個(gè)多聚蛋白，可由宿主蛋白酶切割為3個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白(C、PrM、E)和7個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白(NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A，NS4B和NS5)；其蛋白編碼基因的排列與在基因組中排列一致。

蚊子叮咬人后潛伏期最短3 d后就可發(fā)病，主要癥狀為發(fā)燒、頭痛和肌肉疼痛。大多數(shù)病人經(jīng)歷發(fā)熱體征即可恢復(fù)，但一些病例可持續(xù)發(fā)展到毒性發(fā)作階段，其肝、腎、心感染的地方并有黃疸出現(xiàn)，后者意味肝功嚴(yán)重受損[3]。如果這一階段持續(xù)下去，其死亡率可高達(dá)50%，主要是由于腎功能衰竭，內(nèi)出血與循環(huán)衰竭而死亡。對(duì)黃熱病的治療沒(méi)有特異抗病毒治療藥物，唯一只有支持療法，所幸疫苗接種保護(hù)性很高，是預(yù)防的關(guān)鍵。

由于感染黃熱病病毒后的高死亡率，因此其屬于必須在BSL-4中操作的烈性病原體，該病也是國(guó)際衛(wèi)生條例中規(guī)定的必須檢疫的3種傳染病之一[4]。

1 黃熱病的疫情

1.1歷史大流行簡(jiǎn)況 據(jù)Woodall JP and Yuill TM報(bào)道[5]，歷史上的黃熱病最早記載的已有300多年的歷史，最初是由奴隸貿(mào)易引起，主要發(fā)生在歐美的港口地區(qū)。盛裝飲用淡水的大木桶的帆船在歐美港口之間商貿(mào)游戈，艙底居住著用于買(mǎi)賣(mài)的奴隸，蚊子在盛裝淡水的木桶中產(chǎn)卵，此后孵化出孓孓，黃熱病在居住于艙底的奴隸中流行，孓孓成蚊后在染病的奴隸中叮咬獲得感染性，因此一到港口后，隨著人、蚊子下船引起黃熱病在港口城市蔓延，致使浩劫發(fā)生。

在美洲，黃熱病于1668年在紐約暴發(fā)，1691年在波士頓，1699年在查爾斯頓(Charleston)，在這些主要城市的流行奪走了數(shù)以千萬(wàn)計(jì)的生命；1776年美國(guó)建國(guó)后，18-19世紀(jì)期間，美國(guó)東部和南部有13個(gè)州卷入這個(gè)災(zāi)難。1793年發(fā)生在費(fèi)城，死亡4 044人；1798年費(fèi)城再次發(fā)生，死亡3 506人；1794年發(fā)生在巴爾的摩，360人死亡，1800年再次發(fā)生，造成1 197人死亡；1798年和1803年在紐約又分別再次暴發(fā)流行，1839年在加爾維斯敦(Galveston)流行，死亡人數(shù)約占當(dāng)?shù)厝丝诘?%，1878-1879年在孟菲斯(Memphis)和新奧爾良流行，死亡人數(shù)達(dá)4 046人；在20世紀(jì)初的1905年，美國(guó)新奧爾良最后發(fā)生暴發(fā)流行，死亡人數(shù)達(dá)8 399人，這些暴發(fā)帶來(lái)可怕的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)破壞。

在歐洲，1897-1906年間，有4 000名歐洲移民在巴西里約熱內(nèi)盧因感染黃熱病病毒死亡；1800年暴發(fā)發(fā)生在西班牙港口，60 000例黃熱病死亡；1821年，巴塞羅那報(bào)告了黃熱病死亡病例20 000例(約為當(dāng)?shù)厝丝诘? /6)，1870年報(bào)告死亡病例的更多，疫情暴發(fā)是來(lái)自古巴船舶引發(fā)的。其他疫情發(fā)生在法國(guó)(1802-1861年)，1804年意大利里窩那(Livorno)，死亡人數(shù) 650例；1857年葡萄牙(Oporto和Lisbon)，1852年和1865年英國(guó)(Swansea)均有疫情發(fā)生，1828年直布羅陀報(bào)告1 183例死亡病例。歐洲最后一次疫情大暴發(fā)是發(fā)生在1905年的直布羅陀。

在非洲，1986-1987年在尼日利亞一個(gè)城市暴發(fā)的黃熱病造成約120 000病例發(fā)生，其中24 000例病例死亡，該死亡數(shù)多于最近在西非3個(gè)國(guó)家發(fā)生的埃博拉疫情死亡數(shù)。

1.2 2016年安哥拉和剛果的流行

1.2.1安哥拉疫情 2015年12月5日，安哥拉發(fā)生了首例黃熱病病例。但2016年1月20日該疫情才在安哥拉媒體上曝光，兩天后ProMED-mail通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)報(bào)告了此事，安哥拉政府于1月25日才向WHO報(bào)告，2月12日WHO在Disease Outbreak News 上公布了此信息。在這期間，疫情已擴(kuò)散至首都盧旺達(dá)，5月18日后盧旺達(dá)才開(kāi)展大規(guī)模的預(yù)防接種。目前推測(cè)疫情的傳染源是從邊遠(yuǎn)農(nóng)村來(lái)的的礦工或農(nóng)民引起的，盧旺達(dá)環(huán)境差，埃及伊蚊多，以致引起盧旺達(dá)黃熱病暴發(fā)流行，疫情擴(kuò)散至18個(gè)省，并跨境輸入到鄰國(guó)剛果民主共和國(guó)(DRC)的中央省。從2015年12月5日發(fā)現(xiàn)首例至2016年9月11日，累計(jì)發(fā)現(xiàn)4 100例疑似病例(其中首都盧旺達(dá)達(dá)2 072例)，共采集到3 577份標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，實(shí)驗(yàn)室確證病例884例，確證病例高峰期從2月到4月，死亡373例，其中經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確證121例[6-7]。除DRC受其輸入暴發(fā)疫情外，肯尼亞也報(bào)告從安哥拉輸入2例，中國(guó)報(bào)告輸入11例[6]，5例福建，5例北京，1例上海，其中1例病死在北京[8]。

1.2.2DRC疫情[9]2016年4月23日，DRC衛(wèi)生部宣布發(fā)生黃熱病疫情。截至2016年5月24日，剛果中央省報(bào)告了459例(約90%)的疑似黃熱病病例，死亡45例。該省與安哥拉接壤，上述2015年12月初就發(fā)現(xiàn)了首例黃熱病病例。DRC衛(wèi)生署吁請(qǐng)美國(guó)CDC幫助控制疫情，DRC中央省分別于2016年5月25-6月7日、8月17-28日進(jìn)行了2次大規(guī)模黃熱病疫苗接種，截至2016年8月18日，該省報(bào)道了410名疑似黃熱病病例和42例死亡病例。從393份標(biāo)本中實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)37例為黃熱病病毒陽(yáng)性病例。雖然沒(méi)有很好的記載這次整個(gè)疫情發(fā)生的過(guò)程，但在這一地區(qū)其可疑病例還是很容易與瘧疾、病毒性肝炎和傷寒區(qū)分開(kāi)來(lái)的，其他可能的診斷還包括寨卡、西尼羅河或登革熱病毒等，但實(shí)驗(yàn)室沒(méi)有這些確認(rèn)病例。37例確診病例中有35例是從安哥拉輸入的。三分之二的確診病例是在剛果一側(cè)的一個(gè)市場(chǎng)里發(fā)現(xiàn)的，在該市場(chǎng)每周有40 000多人跨境交易。因此疫情控制策略應(yīng)放在改善協(xié)調(diào)衛(wèi)生監(jiān)督與邊民跨境貿(mào)易活動(dòng)以及加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室和病例監(jiān)測(cè)上，此外還需相應(yīng)加強(qiáng)對(duì)健康邊民的篩查力度。

1.2.3巴西疫情[2]歷史上巴西時(shí)有暴發(fā)黃熱病疫情，但自1942以來(lái)，巴西就未報(bào)道過(guò)城市黃熱病的流行。從2016年12月-2017年2月22日，巴西發(fā)生黃熱病流行。在這場(chǎng)暴發(fā)疫情中，發(fā)現(xiàn)1 345例疑似病例，其中295例經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)，215人死亡。在295例確診病例中，男性占86%例，年齡從30～60歲。大多數(shù)病例生活在農(nóng)村，從未接種過(guò)疫苗，鑒于他們工作的性質(zhì)，暴露的風(fēng)險(xiǎn)也較大。大多數(shù)病例居住于Minas Gerais州，盡管該州已開(kāi)展了接種疫苗，但未能全面復(fù)蓋，致使病毒繼續(xù)擴(kuò)散。造成暴發(fā)黃熱病疫情的原因尚不明了，但已發(fā)現(xiàn)80%～90%的褐吼猴已被感染，或部分已經(jīng)死亡。推測(cè)黃熱病病毒從感染的猴經(jīng)蚊媒傳至人，再在人類(lèi)中暴發(fā)流行。

2 國(guó)際衛(wèi)生條例

在黃熱病疫區(qū)的免疫是非常重要的。同樣重要的是要對(duì)那些前往和來(lái)自疫區(qū)的游客接種，避免感染者輸入到新地區(qū)，由蚊媒叮咬感染者引起未經(jīng)免疫人群新的YF疫情暴發(fā)流行。國(guó)際衛(wèi)生條例[4]是約束有關(guān)國(guó)家(目前是196個(gè)國(guó)家)非常重要的公共衛(wèi)生措施，該條例是根據(jù)國(guó)際法，以防止疾病跨越國(guó)界傳播，威脅人類(lèi)社會(huì)。YF是個(gè)人跨國(guó)旅游需要傳染病接種疫苗的病種，也包括從一個(gè)疫區(qū)到另一個(gè)國(guó)度(或地區(qū))。應(yīng)注意的是，并非一個(gè)國(guó)家全被視為疫區(qū)，這與地理有關(guān)，關(guān)注點(diǎn)主要應(yīng)放在這個(gè)國(guó)家的疫區(qū)上。遺憾的是，并非所有各國(guó)都嚴(yán)格執(zhí)行國(guó)際衛(wèi)生條例中有關(guān)的YF的接種及其接種后的證明，其中包括未接種但偽造已接種的疫苗接種證[5]，這很容易導(dǎo)致YF的疫情發(fā)生。

3 遏制黃熱病的流行

遏制黃熱病的流行主要采用兩大措施：一是控蚊；二是接種疫苗。

3.1控蚊 蚊媒控制是控制蚊傳疾病的關(guān)鍵所在，但難度很大。在蓄水池投放小魚(yú)吃滅蚊子的孓孓來(lái)控制蚊子在蓄水池發(fā)育成蚊是控蚊的一個(gè)措施，但從蚊蟲(chóng)滋生角度來(lái)說(shuō)，其作用實(shí)在有限。使用化學(xué)藥劑噴灑滅蚊是一個(gè)應(yīng)急的重要措施，但不能使用DDT類(lèi)藥物，其殘留農(nóng)藥對(duì)環(huán)境及生物鏈破壞大，可用的是藥效較為持久性的溴氰菊酯類(lèi)藥物。掛蚊帳可以防蚊子的叮咬，但這只能防止瘧疾、乙腦等晚上叮咬傳播的蚊子；而經(jīng)蚊媒傳播的黃病毒屬病毒如黃熱病、登革熱、基孔肯雅熱和Zika的蚊子均為白天咬人，它們所產(chǎn)的孓孓大多在在樹(shù)洞、花盆，澆乘水容器、輪胎和野外擱置的廢棄的瓶罐淺清水中，這就要依靠動(dòng)員公眾翻盆倒罐滅孓孓，盡最大力量降低蚊蟲(chóng)的布雷圖指數(shù)，這措施對(duì)控蚊防病力度大。再一個(gè)將來(lái)可能可用的措施就是利用轉(zhuǎn)基因蚊子如攜帶蘇云金桿菌(Bacillusthuringensis)伴胞晶體基因和沃爾巴克(氏)體(wohlbachia)，使次代蚊子不育，但這項(xiàng)技術(shù)進(jìn)行控蚊的努力時(shí)間太長(zhǎng)而不實(shí)用。

對(duì)城市型控蚊相對(duì)有以上可行的措施，而對(duì)叢林型和中間型疫區(qū)的控蚊是相當(dāng)困難的。

3.2疫苗接種控制 由于17D疫苗在控制黃熱病效果顯著，因此WHO在制定全球2017-2026年消除黃熱病流行的策略中，首提疫苗控制措施[10]。

3.2.117D疫苗發(fā)展史 1927年Stokes等從加納一個(gè)輕癥病例中分離出黃病毒Asibi株，并將Asibi株通過(guò)雞胚減毒發(fā)展成17D疫苗。法國(guó)人則在塞內(nèi)加爾從Francoise Mayali分離出黃病毒并在小鼠腦中傳代減毒發(fā)展為嗜神經(jīng)性疫苗株(FNV)。FNV在鼠腦中傳260代后失去了親內(nèi)臟(肝臟感染)和感染蚊子的能力，F(xiàn)NV疫苗株主要用于非洲講法語(yǔ)國(guó)家，使用后減少了大量的YF病例，但因?yàn)镕NV疫苗株是通過(guò)鼠腦減毒，所以該疫苗株還保持著一定的嗜神經(jīng)性，導(dǎo)致兒童接種疫苗后出現(xiàn)極少數(shù)病毒性腦炎，因此該疫苗被禁用于14歲以下的兒童。1980年隨著17D疫苗成功應(yīng)用, FNV疫苗即終止使用。盡管這樣，F(xiàn)NV疫苗在1940年和上世紀(jì)1950年代在非洲控制黃熱病中仍然功不可沒(méi)[1]。

Asibi株首先在鼠胚胎中傳18代后再在雞胚中傳58代，為了減少可能的副反應(yīng)，接著再在除去腦和脊髓的雞胚中傳128代成為17D疫苗株，其在雞胚中傳176代后被鑒定為既減毒又具有高度免疫原性，相當(dāng)理想的減毒活疫苗株。17D活疫苗株失去親內(nèi)臟、嗜神經(jīng)性和感染蚊子的能力。疫苗病毒不到1 000個(gè)感染單位就可誘導(dǎo)產(chǎn)生具有高度免疫原性與保護(hù)性免疫的功能。1937年正式投入使用，挽救了千千萬(wàn)萬(wàn)人的生命，其研發(fā)者M(jìn)ax Theile為此獲得諾貝爾獎(jiǎng)。但研究表明該疫苗株在雞胚中傳400代后，由于過(guò)度傳代反而使免疫原性降低，這就導(dǎo)致了在1945年建立 “種子源”批系統(tǒng)，用種子源病毒生產(chǎn)第二批種子病毒，繼而用第二批種子病毒擴(kuò)大生產(chǎn)制備疫苗[11]。這個(gè)種子批系統(tǒng)已經(jīng)很好地運(yùn)行了75年，生產(chǎn)出總數(shù)約為6億5 000萬(wàn)劑疫苗。為了運(yùn)輸和使用的便利，該疫苗已制成凍干粉劑，通常每個(gè)劑量包含4 000到100萬(wàn)國(guó)際單位病毒，加無(wú)菌水重懸至0.5 mL，經(jīng)皮下或肌肉注射。雖然研究表明99%成人接種30 d后可產(chǎn)生血清中和保護(hù)性抗體，但最近的證據(jù)表明，兒童接種后保護(hù)率不足 90%[12-13]。WHO認(rèn)為該疫苗可終身免疫，不需增加接種次數(shù)。然而并非所有國(guó)家都遵循這一建議，如巴西仍要求每10年補(bǔ)種一次。

3.2.217D疫苗現(xiàn)狀 自1940年以來(lái)直至目前疫苗在雞胚中繁殖生產(chǎn)的技術(shù)變化不大，仍然使用種子批制。但疫苗病毒有3個(gè)亞株系。第一是17D-204株，Asibi株在雞胚組織中傳了204代，而疫苗株的生產(chǎn)和使用則介于234-238代； 第二是17DD株，該株在雞胚組織中傳了195代，另采用不同于17D-204株的其他傳代方式再傳，疫苗株的生產(chǎn)和使用則介于285-288代；第三是17D-213株，其系17D-204傳至235代的后裔株，由德國(guó)Robert Koch研究所接手發(fā)展成疫苗，傳代介于238-239。這三株基因組序列稍有不同[14-15]，但并非認(rèn)定為不同的基因型或表型，它們只是在包膜蛋白糖基化位點(diǎn)有一些變化[16]，也沒(méi)有證據(jù)表明疫苗的免疫原性有所降低[17-18]。這就奠定了疫苗使用的廣泛基礎(chǔ)。

目前有6家黃熱病疫苗生產(chǎn)廠家。17D-204疫苗是在法國(guó)、塞內(nèi)加爾、美國(guó)及中國(guó)(武漢所)生產(chǎn)；17DD疫苗是在巴西生產(chǎn)，17d-213疫苗是在俄羅斯生產(chǎn)。在這6家中，巴西、法國(guó)、俄羅斯和塞內(nèi)加爾生產(chǎn)的疫苗經(jīng)世界衛(wèi)生組織審查鑒定，認(rèn)定他們生產(chǎn)的疫苗符合使用標(biāo)準(zhǔn)。由聯(lián)合國(guó)兒童基金會(huì)(UNICEF)定價(jià)購(gòu)買(mǎi)后提供給有關(guān)國(guó)家使用。而中美兩國(guó)生產(chǎn)的疫苗并未經(jīng)WHO預(yù)審，生產(chǎn)的疫苗只在本國(guó)內(nèi)使用。

3.2.3疫苗的供應(yīng)和最低有效劑量 國(guó)際上6個(gè)疫苗生產(chǎn)廠家預(yù)測(cè)每年可以生產(chǎn)5 000-10 000萬(wàn)劑疫苗。由于疫苗生產(chǎn)仍然使用雞胚，而雞胚的供應(yīng)并不恒定，且生產(chǎn)廠家間每年生產(chǎn)能力也各不相同，因此疫苗的生產(chǎn)與需求仍存在很大問(wèn)題。而目前在非洲撒哈拉沙漠以南的國(guó)家和南美洲熱帶地區(qū)有45個(gè)國(guó)家約10億人口處于黃熱病的威脅之中，每年平均估計(jì)有180 000病例發(fā)生，病死78 000例[19]，因而每年建議的劑量數(shù)約336 200萬(wàn)，但這很難確認(rèn)和實(shí)現(xiàn)。有暴發(fā)疫情的年份與無(wú)暴發(fā)疫情年份對(duì)疫苗的需求有很大差別，2016年安哥拉和DRC分別暴發(fā)了疫情，前者估計(jì)需要2 000萬(wàn)劑疫苗，而后者約需980萬(wàn)，還有一個(gè)與之不相關(guān)的暴發(fā)在烏干達(dá)，需要疫苗80萬(wàn)劑[20]，而國(guó)際應(yīng)急儲(chǔ)備只有600萬(wàn)劑，這樣大的差距是需要研究解決的。

幸運(yùn)的是，Martins 和Campi-Azevedo兩個(gè)團(tuán)隊(duì)分別與2013年2014年分別用志愿者研究了可誘導(dǎo)保護(hù)性免疫應(yīng)答產(chǎn)生的17D疫苗的最少劑量[21-22]。涉及使用志愿者749名，均為成年男性，采用雙盲、隨機(jī)的方式進(jìn)行疫苗免疫效果的臨床試驗(yàn)。含27 476 IU病毒的正常劑量組疫苗病毒與5個(gè)組別(10 447、3 013、587、158和31 IU)低劑量組進(jìn)行比較，結(jié)果未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。除158和31 IU組外，≥587 IU組均能誘導(dǎo)血清保護(hù)性中和抗體的產(chǎn)生，表明劑量為587 IU就有效；但與病毒血癥相關(guān)的細(xì)胞因子/趨化因子在不同的組別有差別，炎癥趨化因子(TNF、IFNc, IL-2)、細(xì)胞因子(IL-5、IL-10)及病毒血癥在3 013 IU以下組均低下，而≥3 013 IU劑量(即約1/9正常劑量)產(chǎn)生的細(xì)胞因子/趨化因子的效果與正常劑量組相當(dāng)。鑒于該研究?jī)H限于17DD疫苗，因此，世衛(wèi)組織工作小組作出建議，允許巴西疫苗在應(yīng)對(duì)疫苗供應(yīng)不足的緊急情況下可以使用最小接種劑量進(jìn)行免疫。而其他兩類(lèi)疫苗和17DD一樣均屬于17D疫苗系列，其免疫效果沒(méi)有差別，于是在2016年8-9月在安哥拉和剛果的大范圍疫苗接種中使用了最小劑量接種，每一劑疫苗容積均為0.5 mL，用結(jié)核菌素注射器接種0.1 mL(已超過(guò)1 000 IU)進(jìn)行預(yù)防接種，其接種人數(shù)可增5倍，其后200萬(wàn)份疫苗經(jīng)該法可用于1 000萬(wàn)人的接種；而≤9個(gè)月以下組兒童則用正常劑量組接種，保證了疫苗不至于中斷，大大緩解了疫苗不足問(wèn)題。

4 展 望

黃熱病是一種自然疫源性傳染病，要消滅自然疫源性疾病基本上是不可能的事。WHO制定全球2017-2026年消除黃熱病流行的策略其依據(jù)在于17D疫苗安全有效，預(yù)防接種后可終身獲得免疫，在這個(gè)基礎(chǔ)上按照一般傳染病在人群中的保護(hù)率能達(dá)到80%，這種傳染病就難以傳播起來(lái)，因此，WHO希望通過(guò)對(duì)存在疫情的非洲和南美洲熱帶地區(qū)的人群進(jìn)行大面積免疫，另外要求各國(guó)政府嚴(yán)格遵守全球衛(wèi)生檢疫條例，就基本上能夠達(dá)到消除該病的目的。這個(gè)策略是否能達(dá)到，關(guān)鍵要看各國(guó)政府的執(zhí)行力。

關(guān)于疫苗的供需問(wèn)題，確實(shí)難度不小，這里涉及到流行年和非流行年問(wèn)題；其次在于流行地點(diǎn)與接種人群大小這一關(guān)鍵問(wèn)題，估算大了，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)接踵而來(lái)；而估算小了，對(duì)于疫情控制就造成麻煩。因此測(cè)算疫苗的供求量，是保證該策略能夠達(dá)到目的的關(guān)鍵因素。上述所言，≥587 IU組就能誘導(dǎo)血清保護(hù)性中和抗體的產(chǎn)生，而WHO制定的最小安全有效劑量是1 000 IU，≥3 013 IU組研究劑量是才能產(chǎn)生與病毒血癥類(lèi)同的細(xì)胞因子/趨化因子，這與產(chǎn)生保護(hù)性中和抗體是2個(gè)概念。所以在2016年的安哥拉及DRC的暴發(fā)流行中，WHO確定了1劑量用于5人份接種的策略，其每人接種量均已超過(guò)接種1 000 IU的所謂最低限，不論其是哪國(guó)生產(chǎn)的疫苗，因?yàn)樗鼈兌际?7D的后裔株，并都嚴(yán)格遵循種子批生產(chǎn)原則，因此按照1 000 IU來(lái)進(jìn)行應(yīng)急接種，應(yīng)該不會(huì)對(duì)“策略”產(chǎn)生大的影響。

目前該病在非洲和南美洲熱帶地區(qū)的流行仍未中斷，至少說(shuō)叢林型黃熱病的流行肯定仍在進(jìn)行著，那么它就有機(jī)會(huì)侵入人間。我國(guó)人口眾多，有13億之眾，去年發(fā)生了11例輸入性病例，這在亞洲國(guó)家間是第一次。隨著現(xiàn)代交通的快速發(fā)展和全球化，我們所在的國(guó)際社會(huì)實(shí)際上已經(jīng)成為一個(gè)地球村。黃熱病潛伏期病人無(wú)論是在非洲哪個(gè)國(guó)家，都有可能在一天之內(nèi)到達(dá)我國(guó)，另外從我們的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中國(guó)福建某個(gè)村在安哥拉首都盧旺達(dá)就有2 000多人從事商貿(mào)活動(dòng)，此外2016年福建從安哥拉輸入的5例輕癥病例中至少有2例從血液中不能檢出病毒核酸的病例卻在尿液中檢出黃熱病病毒核酸，不僅說(shuō)明它們帶毒時(shí)間長(zhǎng)而且可能經(jīng)性傳播，更說(shuō)明黃熱病病毒能夠在惡劣的條件下生存，這應(yīng)該引起我們的重視。但是否一定要在深受白蚊伊蚊威脅的中國(guó)沿海幾個(gè)省份進(jìn)行大范圍的黃熱病疫苗接種，我們認(rèn)為關(guān)鍵是要嚴(yán)格落實(shí)WHO的衛(wèi)生檢疫標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格對(duì)有影響地區(qū)的入境者進(jìn)行免疫接種，這樣我們就不需要進(jìn)行大范圍的黃熱病疫苗接種；同時(shí)，我們也應(yīng)該考慮疫苗接種存在的副反應(yīng)問(wèn)題，相關(guān)的嗜神經(jīng)和內(nèi)臟疾病的發(fā)生率約為0.2/10萬(wàn)，因此除了沿海幾個(gè)省份在6-11月份白蚊伊蚊大量繁殖的季節(jié)從疫情國(guó)輸入大量的病例外，我們認(rèn)為暫不考慮大范圍接種這個(gè)疫苗的。除此以外，中國(guó)肯定歡迎和支持WHO在2026年消除黃熱病流行的策略而采取的各項(xiàng)措施。

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Advancesinpreventionandcontrolofyellowfever

YANG Xiu-hui, YAN Yan-sheng

(FujianProvincialCenterofDiseasePreventionandControl,Fuzhou350001,China)

Yellow fever(YF) is a natural focal disease transmitted by infected mosquitoes, which had caused epidemic in some areas of Europe and America port city in the history, bringing great disaster to human society.Since 40s of last century, a series of derivative strain of 17D vaccines, providing lifelong protection, had been vaccinated a large population who are traveling to or living in areas at risk for YF, which avoid the outbreak of the disease, appearing quiet state. Since the beginning of 1990s, the disease had outbreak successively in Africa, tropical American areas and its nations.The mortality was even more higher than Ebola happened in 3 countries in West Africa between 2014 and 2015. In 2016-2017the large outbreak in Angola, Congo and Brazil, has claimed thousands of lives.Yellow fever has never occurred in Asia until the introduction of 11 cases by jet travel from Angola to China, which attracted the attention of Chinese government.Yellow fever elimination initiative strategic plan for 2017-2026 was launched by WHO,mainly based on that 17D vaccine which is safe and effective to control the spread of this disease. The measures of controlling mosquitoes and vaccination programs，in particular putting great expectations for the latter, are the main measures for prevention the disease and achievement the goal of WHO elimination strategic plan.But strong guarantees of related countries and abiding by the provisions of the global quarantine regulations are also important. Therefore, this article reviews the historical and the recent epidemic outbreaks of yellow fever, vaccination and other prevention measures, hoping that the WHO elimination of the yellow fever epidemic strategy will achieve successfully in 2026.

yellow fever; natural focus disease; 17D vaccine; immune protection

yysh@fjcdc.com.cn

10.3969/j.issn.1002-2694.2017.10.001

閩科計(jì)〔2016〕9號(hào)社會(huì)發(fā)展引導(dǎo)性(重點(diǎn))項(xiàng)目資助(No.2017Y0011)

嚴(yán)延生，Email:yysh@fjcdc.com.cn

福建省疾病預(yù)防控制中心，福州 350001

373

A

1002-2694(2017)10-0853-06

Supported by the Guiding Project for Fujian Social Development(No. 2017Y0011)

2016-06-16編輯梁小潔