姜黃素衍生物的金屬配合物的抗腫瘤作用研究進(jìn)展

摘要：姜黃素是一類具有抗腫瘤活性的植物多酚物質(zhì)，但其水溶性較差，在人體內(nèi)代謝快，限制了其作為抗腫瘤藥物的作用。通過合成姜黃素衍生物的金屬配合物，改善其缺陷，提高其抗腫瘤活性。本文綜述了姜黃素衍生物的金屬配合物的抗腫瘤作用的研究進(jìn)展。

姜黃素是從姜黃中提取出來的一種植物多酚物質(zhì)，有研究顯示它可以作用于多種疾病的分子靶點(diǎn)，能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，發(fā)揮抗腫瘤的作用，且毒性低、不良反應(yīng)少[1]。但是姜黃素在體內(nèi)代謝快、水溶性較差，且其在中性至堿性水溶液中不穩(wěn)定，血藥濃度低[2]。研究者對(duì)姜黃素的部位進(jìn)行修飾，通過合成衍生物、與金屬離子配位的方法，改善姜黃素的缺陷，在腫瘤的預(yù)防和治療方面有著很好的應(yīng)用前景[3，4]。本文對(duì)姜黃素衍生物的金屬配合物在抗腫瘤中的作用及相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展做一綜述。

一、鉑類配合物

鉑類配合物是治療癌癥的重要藥物之一。研究人員合成了大量的鉑類化合物并進(jìn)行抗腫瘤活性研究。周雙生[5]等用有機(jī)疏水基團(tuán)取代姜黃素酚羥基上的氫，合成了姜黃素類鉑（Ⅱ）配合物。從而降低了分子極性，增加了脂溶性，使配合物分子易透過細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙分子層，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)與靶分子作用。新合成的配合物對(duì)A549、HeLa和MCF-7細(xì)胞顯示出了較強(qiáng)的體外抗腫瘤活性。但由于姜黃素類鉑（Ⅱ）配合物的體積較大，細(xì)胞間的傳輸速率小，進(jìn)入細(xì)胞核與靶分子作用前需經(jīng)過跨膜運(yùn)送，胞內(nèi)水解等過程，因此其抗腫瘤活性比順鉑低。

二、鈀配合物

鈀（Ⅱ）與鉑（Ⅱ）配合物具有相似的結(jié)構(gòu)特征和化學(xué)性質(zhì)，研究人員合成金屬鈀（Ⅱ）配合物以期成為具有抗腫瘤作用的藥物。姜黃素-聯(lián)吡啶-鈀（Ⅱ）配合物，能夠升高人前列腺癌細(xì)胞內(nèi)活性氧，導(dǎo)致癌細(xì)胞的凋亡[6]。張良[7]以芳香醛為原料合成的類姜黃素-聯(lián)吡啶鈀（Ⅱ）配合物能夠引起HeLa細(xì)胞內(nèi)活性氧升高，導(dǎo)致線粒體膜電位紊亂，繼而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。當(dāng)姜黃素的OH基團(tuán)被OCH3基團(tuán)取代時(shí)，其鈀（Ⅱ）配合物[8]通過下調(diào)CD133分子表達(dá)，觸發(fā)腫瘤細(xì)胞的早期凋亡，顯示出對(duì)腸癌細(xì)胞和肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)具有抑制作用，且其抗腫瘤活性明顯較配體強(qiáng)。

三、釕配合物

有機(jī)金屬釕類化合物具有良好的生物活性和靶向性，具有成為新型抗腫瘤藥物的潛力[9]。當(dāng)姜黃素的OH基團(tuán)被OCH3基團(tuán)或H取代時(shí)，姜黃素的釕配合物的脂溶性增加，其抗腫瘤活性較姜黃素明顯增強(qiáng)[10]。段曉波[11]以芳香醛為原料，通過不同位置取代基的醛和乙酰丙酮的縮合反應(yīng)，合成了系列姜黃素衍生物的釕配合物。1，3，5-三氮雜-7-磷雜金剛烷（PTA）的引入，增加了配合物的脂溶性和穩(wěn)定性。體外抗腫瘤活性試驗(yàn)顯示，新合成的姜黃類芳基釕（Ⅱ）配合物對(duì)HeLa、MCF-7和A549、MGC-803、MDA-MB-231細(xì)胞具有較強(qiáng)的抑制作用，且其中大部分配合物對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用隨著濃度的增大而增強(qiáng)。其作用機(jī)制顯示，配合物可通過升高M(jìn)CF-7細(xì)胞內(nèi)活性氧，降低線粒體膜電位，引起腫瘤細(xì)胞的早期凋亡，使細(xì)胞周期阻滯在G2/M期；或者誘導(dǎo)細(xì)胞晚期凋亡，使細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期。

四、結(jié)語

具有抗腫瘤活性的姜黃素已成為新藥開發(fā)的研究熱點(diǎn)，但其自身的缺點(diǎn)也影響了其臨床應(yīng)用。姜黃素衍生物金屬配合物改善了姜黃素的不穩(wěn)定和溶解性差的缺點(diǎn)，使姜黃素更易于通過細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙分子層，到達(dá)腫瘤細(xì)胞內(nèi)，發(fā)揮抑制腫瘤的作用。姜黃素衍生物金屬配合物能夠通過升高細(xì)胞內(nèi)活性氧，降低線粒體膜電位，引起腫瘤細(xì)胞的凋亡。但目前關(guān)于姜黃素衍生物金屬配合物的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)及臨床研究相對(duì)較少，其具體的作用機(jī)制及其在臨床中對(duì)腫瘤的抑制作用仍然是需要重點(diǎn)探索的主要方面。

參考文獻(xiàn)：

[1]蔣烈浩，殷珂欣，葛明華，姜黃素抗腫瘤作用及相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展[J]，江蘇醫(yī)藥，2018年7月第44卷第7期

[2]王輝，姜黃素衍生物的合成及活性研究，[D]沈陽藥科大學(xué)，2007

[3]Larson D. R， etc，Nature Lett， 2005， 5（5）： 829-834.

[5]周雙生，薛璇，姜波，魯傳華，田玉鵬，蔣明華，姜黃素類鉑（II）配合物的合成及其抗腫瘤活性[J]，化學(xué)學(xué)報(bào)，2011年第69卷，第19期，2335～2340

[6]A.Valentini，etc， Med. Chem. 2009， 52：484-491.

[7]張良，姜黃素及其衍生物鈀（Ⅱ）配合物的合成、表征及體外抗腫瘤活性研究[D]，河北大學(xué)，2015

[8]Eva Fischer-Fodor， etc，Molecules，2017， 22， 561

[9]劉杰，計(jì)亮年，梅文杰，金屬釕配合物的抗腫瘤活性及其作用機(jī)理[J]. 化學(xué)進(jìn)展. 2004（6）： 969-974.

[10]Francesco Caruso，etc， Journal of Inorganic Biochemistry， 162 （2016） 44–51

[11]段曉波，姜黃素及其衍生物芳基釕（II）配合物的合成、表征及體外抗腫瘤活性研究[D]，河北大學(xué)，2017