基于腸道菌群探討中醫(yī)藥防治糖尿病研究進(jìn)展

趙進(jìn)東，倪英群，陸瑞敏，劉 劍，余嬋娟，張文錦，汪天明，魏良兵，張 璐，趙媛媛，方朝暉

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽 合肥 230031；2.新安醫(yī)學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽 合肥 230038；3.安徽省中醫(yī)藥科學(xué)院中醫(yī)藥糖尿病防治研究所，安徽 合肥 230012；4.安徽中醫(yī)藥大學(xué)科技處，安徽 合肥 230012；5.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，安徽 合肥 230031；6.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽 合肥 230012)

近年來(lái)，世界衛(wèi)生組織提出只有腸道健康才能長(zhǎng)壽的理念?？梢娔c道微生物對(duì)維系人類健康具有重要作用，腸道菌群已成為醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。隨著中國(guó)居民生活方式的改變，糖尿病發(fā)病率呈急劇增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。研究顯示，糖尿病發(fā)病與腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)，中醫(yī)藥可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群而降低血糖，改善臨床癥狀?，F(xiàn)基于中醫(yī)理論探討腸道菌群失調(diào)的病因病機(jī)，為中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群防治糖尿病提供理論依據(jù)。

1 腸道菌群與糖尿病的關(guān)系

腸道菌群是一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，人體腸道中定植著約1 000余種微生物，由3 500余種細(xì)菌構(gòu)成[1]。腸道菌群參與人體消化作用，經(jīng)過(guò)腸內(nèi)細(xì)菌分泌的酶類的作用，將人體無(wú)法消化的食物多糖轉(zhuǎn)換成小分子的葡萄糖或單糖并提供能量，可見腸道菌群參與人體的代謝、能量吸收等過(guò)程[2]。

腸道穩(wěn)態(tài)是腸道菌群與機(jī)體間建立的一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡，受外部環(huán)境、飲食結(jié)構(gòu)和機(jī)體生活方式等因素影響。糖尿病的發(fā)生與遺傳、環(huán)境、飲食等因素有關(guān)。腸道菌群失調(diào)、腸道黏膜通透性的增高、腸道內(nèi)免疫應(yīng)答的改變等因素參與導(dǎo)致1型糖尿病的發(fā)生[3-4]。腸道菌群的改變可以引起葡萄糖、脂質(zhì)、膽汁酸等代謝紊亂，并產(chǎn)生炎性反應(yīng)導(dǎo)致機(jī)體功能紊亂，胰島素敏感性以及外周組織對(duì)糖的利用均降低，從而導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生[5-6]。

2 腸道菌群失調(diào)的中醫(yī)病因病機(jī)

2.1 腎與腸道菌群 腎乃先天之本，水火之宅，陰陽(yáng)調(diào)節(jié)的中心，溫煦和濡養(yǎng)機(jī)體，腎中精氣的盛衰變化與人體的生長(zhǎng)壯老息息相關(guān)。隨著年齡增長(zhǎng)，人體腸道有益菌數(shù)量不斷減少，有害菌數(shù)量明顯增多，與腎中精氣的變化呈線性相關(guān)，為“腸-腎軸”理論提供依據(jù)[7-8]。

腸與腎同居下焦，在水的輸運(yùn)、氣的升降聚散等方面發(fā)揮協(xié)同作用。腎陰虛，無(wú)以濡養(yǎng)腸腑，則腸道津液虧耗，影響腸道菌群平衡。腎氣受損，氣化失司，腸道內(nèi)濁毒排泄不暢，亦可打破菌群平衡。腸道菌群紊亂，影響腸腑泌清別濁功能，導(dǎo)致濕熱、濁毒等病理產(chǎn)物返歸于腎，損傷腎氣，暗耗腎精。腎氣不化，津不上達(dá)，故口干口渴；腎氣失攝，精微下注，故多尿且甜；腎精虧損，虛火內(nèi)生，灼傷胃絡(luò)，故多食善饑。

2.2 脾與腸道菌群 脾為后天之本，氣血生化之源，與飲食水谷的消化、吸收、排泄等密切相關(guān)，其主運(yùn)化的功能與腸道密切相關(guān)[9]。腸道“受盛化物”和“泌別清濁”的功能受脾胃升清降濁功能的影響。腸道菌群所產(chǎn)生的消化酶也參與了上述新陳代謝的過(guò)程，腸道菌群的動(dòng)態(tài)平衡對(duì)于維持脾生理功能具有一定作用[10]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的“糖”，在中醫(yī)學(xué)中屬“水谷精微”范疇，人體胰島素對(duì)葡萄糖的作用，屬脾之“散精”功能。脾虛不能升清，則水谷精微不能輸于腸道，或脾為濕熱之邪侵襲，困阻清陽(yáng)，阻滯氣機(jī)，水谷精微蓄積于腸道，導(dǎo)致腸道微生態(tài)平衡被打破，腸道中有益菌及有害菌的平衡亦將失調(diào)[11]。脾失健運(yùn)，精氣不充，肌肉皮毛不得滋養(yǎng)，外邪入侵機(jī)體，通過(guò)呼吸道、腸道直接或間接導(dǎo)致腸道菌群失衡。腸道菌群失調(diào)，菌群的種類、數(shù)量發(fā)生變化，條件致病菌、有害菌超出正常水平，可導(dǎo)致脾的功能障礙，進(jìn)而加重“脾不散精”。精微物質(zhì)過(guò)多蓄積于機(jī)體，久之可引發(fā)糖尿病。

2.3 肝與腸道菌群 肝主一身之氣、主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)，促進(jìn)脾胃運(yùn)化，津液輸布如常，腸道得之濡養(yǎng)，菌群間才能保持動(dòng)態(tài)平衡。肝與腸道菌群的關(guān)系與Marshall提出的“腸—肝軸”學(xué)說(shuō)類似[12]。

肝之升發(fā)太過(guò)，或疏泄不及，則脾胃健運(yùn)失權(quán)，升降失司，引起脾胃功能紊亂，進(jìn)而影響水谷精微在腸道的消化、吸收、輸布以及排泄，導(dǎo)致“木不疏土”之證[13]。腸道內(nèi)濕濁、濕熱、瘀血等病理產(chǎn)物內(nèi)生，腸道微環(huán)境改變，菌群失調(diào)，又可引起中焦氣機(jī)不暢，影響肝之疏泄，導(dǎo)致“土壅木郁”之證。肝郁氣滯，升降出入失司，使水谷精微郁于血中或泄于下，導(dǎo)致機(jī)體高血糖狀態(tài)或尿糖陽(yáng)性。氣滯日久必致血液瘀滯，從而引起血管病變。

2.4 肺與腸道菌群 “肺與大腸相表里”，呼吸系統(tǒng)和腸道微環(huán)境均為機(jī)體與外界相通的腔道，具有典型的黏膜結(jié)構(gòu)，存在大量菌群，在菌群相對(duì)平衡的狀態(tài)下，發(fā)揮免疫功能和營(yíng)養(yǎng)作用[14]。

基于紅外熱成像技術(shù)的可視化研究顯示，當(dāng)疾病進(jìn)展到一定階段，肺病可出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)的病證，同時(shí)腸道菌群失調(diào)反過(guò)來(lái)又可影響肺病[15]。然而臟腑間相互影響的程度存在差異，若臟病傳腑，則對(duì)腑的影響較明顯，而腑病傳臟，則對(duì)臟的影響較小[16]。肺失宣發(fā)肅降，精微的輸布、運(yùn)行、排泄異常，而出現(xiàn)糖尿病之證候。

3 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群防治糖尿病研究進(jìn)展

3.1 中藥單體 陳玲玲等[17]研究發(fā)現(xiàn)，黃連素可能通過(guò)增加患者腸道雙歧桿菌的數(shù)量從而改善糖脂代謝。韓雨薇等[18]觀察發(fā)現(xiàn)，小檗堿配伍水蘇糖能顯著降低空腹血糖，改善糖耐量異常及胰島素抵抗，上調(diào)腸道雙歧桿菌、乳酸桿菌的豐度。王曉莉等[19]研究發(fā)現(xiàn)，地黃寡糖可降低糖尿病大鼠血糖，增加血清胰島素濃度及肝糖原含量，增加腸道菌群中雙歧桿菌類桿菌、乳桿菌等數(shù)量。戴新新等[20]研究發(fā)現(xiàn)，地黃葉總苷能增加糖尿病腎病大鼠腸道中乳酸桿菌。張磊藝等[21]研究表明，銀杏葉提取物可能通過(guò)升高糖尿病大鼠腸道內(nèi)腸球菌、雙歧桿菌、乳桿菌等，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用。以上研究結(jié)果顯示，中藥單體可以通過(guò)增加腸道有益菌群的數(shù)量以改善腸道微生態(tài)平衡，從而改善機(jī)體糖脂代謝紊亂狀態(tài)。

王令儀等[22]研究發(fā)現(xiàn)，不同劑量麥冬多糖均可改善自發(fā)性糖尿病小鼠的多飲、多食等癥狀，高劑量麥冬多糖可降低糖尿病小鼠的空腹血糖，降低大腸桿菌、鏈球菌數(shù)量，增加乳酸菌、雙歧桿菌數(shù)量。劉硒碲等[23]發(fā)現(xiàn)，姜黃素可改善糖尿病大鼠的多飲、多食等癥狀，并改善糖耐量，降低Melainabacteria菌含量。王瑞風(fēng)等[24]研究發(fā)現(xiàn)，大黃酸可減少2型糖尿病小鼠腸道硬壁菌數(shù)量，減少菌群的多樣性。以上研究結(jié)果顯示，中藥單體可以通過(guò)抑制腸道有害菌群的數(shù)量來(lái)改善腸道微生態(tài)平衡，從而促使機(jī)體糖脂代謝紊亂狀態(tài)趨于正常。此外，能否通過(guò)中藥單體的四氣五味特性來(lái)預(yù)測(cè)其是上調(diào)有益菌，還是下調(diào)有害菌、條件致病菌？這值得深入研究。

3.2 中藥復(fù)方 XU等[25]研究發(fā)現(xiàn)，葛根芩連湯可顯著富集柔嫩梭菌，該菌與血糖水平、糖化血紅蛋白以及餐后2 h血糖水平呈明顯負(fù)相關(guān)。曾藝鵬等[26]研究葛根芩連湯對(duì)濕熱證2型糖尿病腸道菌群的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)濕熱證減分率與梭桿菌含量呈正相關(guān)，而與擬桿菌含量成負(fù)相關(guān)。李吉武等[27]研究發(fā)現(xiàn)，溫陽(yáng)益氣活血方可改善糖尿病伴有腹瀉患者的腹瀉癥狀，降低中醫(yī)證候積分和餐后2 h血糖，升高擬桿菌、雙歧桿菌數(shù)量，降低腸球菌、腸桿菌、酵母菌數(shù)量。白建樂(lè)等[28]研究清熱活血化痰方對(duì)2型糖尿病伴有便秘患者腸道菌群的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該方可明顯增加雙歧桿菌、擬桿菌、乳桿菌數(shù)量，減少腸桿菌、腸球菌、酵母菌數(shù)量，改善患者便秘癥狀。劉小溪等[29]研究益氣補(bǔ)脾法對(duì)脾虛證2型糖尿病患者腸道菌群的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腸道中乳酸桿菌、擬桿菌、雙歧桿菌數(shù)量明顯增加，腸桿菌、腸球菌、酵母菌數(shù)量明顯減少。王振靜等[30]研究扶脾抑肝湯治療糖尿病伴有腹瀉的臨床療效及其對(duì)腸道菌群的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腸道中雙歧桿菌明顯增加，大腸埃希菌、乳酸桿菌、酵母菌、腸球菌明顯減少，腹瀉癥狀得到改善。上述研究表明，中藥復(fù)方調(diào)節(jié)腸道菌群可改善糖尿病患者高血糖狀態(tài)，尤其適合糖尿病伴有腹瀉、便秘等腸道功能紊亂的患者。

章常華等[31]研究葛根芩連湯對(duì)自發(fā)性糖尿病小鼠血漿中脂多糖及腸道菌群的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)約翰遜氏乳桿菌為葛根芩連湯組所特有，推測(cè)該菌可能對(duì)調(diào)節(jié)血糖、改善胰島素抵抗有一定的作用。馬淑霞等[32]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪復(fù)方制劑可使實(shí)驗(yàn)性糖尿病大鼠血糖接近正常水平，菌群失調(diào)得到改善。邢德剛等[33]研究結(jié)果與上述相似，并進(jìn)一步說(shuō)明黃芪復(fù)方制劑明顯升高腸道內(nèi)雙歧桿菌、類桿菌、乳桿菌等的數(shù)量。孫曉澤等[34]研究不同劑量升降散對(duì)糖尿病大鼠腸道菌群的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高劑量組明顯減少腸鏈球菌數(shù)量。杜芬芬等[35]研究結(jié)果顯示，中劑量升降散明顯增加雙歧桿菌數(shù)量，明顯降低大腸桿菌數(shù)量，兩項(xiàng)研究均通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群，從而抑制炎癥狀態(tài)，使血糖下降。吳莉娟等[36]研究自發(fā)性2型糖尿病大鼠腸道共生細(xì)菌的菌群結(jié)構(gòu)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腸道中普雷沃氏菌豐度明顯升高，且該菌與空腹血清胰島素呈正相關(guān)。以上中藥復(fù)方干預(yù)糖尿病的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中，不同的研究顯示中藥調(diào)節(jié)的有益菌的菌種基本一致，但有害菌的菌種不一致。這體現(xiàn)中藥復(fù)方多靶點(diǎn)的作用，同時(shí)提示應(yīng)進(jìn)行重復(fù)性與再現(xiàn)性研究，進(jìn)一步凸顯中藥復(fù)方的特色及優(yōu)勢(shì)。

3.3 其他 張建等[37]觀察隔姜灸對(duì)糖尿病腹瀉患者的臨床效果及其對(duì)腸道菌群的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌數(shù)量明顯增加，乳酸桿菌、大腸埃希菌、酵母菌及腸球菌數(shù)量明顯減少，臨床腹瀉癥狀改善顯著。龐書勤等[38]研究發(fā)現(xiàn)，薯蕷粥可增加2型糖尿病患者腸道內(nèi)雙歧桿菌總菌量，尤其是青春雙歧桿菌和嬰兒雙歧桿菌。游玉明等[39]研究發(fā)現(xiàn)，花椒麻味物質(zhì)可抑制腸道中腸桿菌、腸球菌等生長(zhǎng)，增加乳酸桿菌、雙歧桿菌等數(shù)量。

4 展望

隨著對(duì)腸道菌群研究的深入，越來(lái)越多的證據(jù)支持腸道菌群失調(diào)是發(fā)生糖尿病的重要原因之一。臨床研究與基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)均表明，中醫(yī)藥防治基于腸道菌群失調(diào)所引起的糖尿病療效確切。今后應(yīng)著重研究糖尿病高危人群、糖尿病前期患者發(fā)展到糖尿病階段及糖尿病急慢性并發(fā)癥階段腸道菌群發(fā)生變化的規(guī)律，深入探究中醫(yī)藥調(diào)控糖尿病的靶點(diǎn)，明確其作用機(jī)制。

此外，應(yīng)從中醫(yī)的整體觀分析腸道與肺、脾、腎、肝等臟的聯(lián)系，并結(jié)合糖尿病中醫(yī)病證結(jié)合模型開展相關(guān)干預(yù)研究，闡明中醫(yī)藥對(duì)腸道菌群調(diào)節(jié)作用，從整體層面闡明中醫(yī)藥干預(yù)糖尿病的作用機(jī)制。