腫瘤內科治療模式的研究進展

張百紅，岳紅云

解放軍蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院1腫瘤科，2眼科，蘭州730050

化療是臨床治療腫瘤的主要方式之一。不同的化療藥物其作用機制也不相同，臨床醫(yī)師在結合化療藥物抗瘤譜的基礎上制定出相應的化療方案，雖然該方法已使許多腫瘤患者獲得了生存獲益，但患者同樣也面臨著化療藥物引起的不良反應問題，例如化療藥物引起的心臟不良反應、骨髓抑制等[1]。新的化療藥物及化療方法為腫瘤內科醫(yī)師提供了更為豐富的選擇，基于前列腺癌、乳腺癌等部分腫瘤對內分泌治療比較敏感，腫瘤的分子通路和免疫機制逐漸受到重視，分子靶向藥物和免疫檢查點抑制劑已成為抗腫瘤領域的研究熱點之一。目前，臨床對腫瘤的治療由單一的化療藥物治療發(fā)展為以化療為基礎的內分泌治療、免疫治療、靶向治療、微生物治療、細胞周期治療等多種模式治療。精準醫(yī)學強調“一個基因一種藥”的理念，但是對于腫瘤這種異質性的多基因疾病，在治療決策時更應關注“多個基因多種藥”的理念[2-3]，而多模式聯(lián)合治療是實現(xiàn)這種理念的關鍵。為了強調腫瘤精準治療和聯(lián)合治療的重要性，本文對新的腫瘤內科治療模式作一綜述。

1 內分泌治療

內分泌治療是轉移性激素受體（hormone receptor，HR）陽性乳腺癌的一線治療方式，但由于先天性耐藥和獲得性耐藥，并非所有的轉移性HR陽性乳腺癌患者均能從中獲益[4]。已有研究表明，胚胎轉錄因子性別決定區(qū)Y框蛋白9（sex determining region Y box protein 9，SOX9）可以驅動乳腺癌內分泌治療耐藥[5]。傳統(tǒng)的內分泌治療聯(lián)合細胞周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4/6，CDK4/6）抑制藥可以克服先天性耐藥問題，提高內分泌治療的效果。對于HR陽性和人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性的晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制藥——abemaciclib聯(lián)合氟維司群治療可以明顯提高患者的客觀緩解率，延長患者的無進展生存時間[6]。磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）抑制藥——buparlisib聯(lián)合氟維司群治療對HR陽性和HER2陰性的內分泌治療耐藥的絕經(jīng)后乳腺癌患者有效，更加精準的PI3K抑制藥如α特異性PI3K抑制藥可以進一步提高該類患者的療效[7]。因此，CDK4/6抑制藥可能成為HR陽性和HER2陰性晚期乳腺癌患者的一線治療方式。

2 化療藥物治療

目前，化療仍是腫瘤內科治療的主要方式，即使對內分泌治療敏感的腫瘤患者，也可以從化療中獲益。對于HER2陰性的接受標準新輔助化療后仍有腫瘤細胞殘存的乳腺癌患者，應用卡培他濱術后輔助治療可以明顯延長患者的無進展生存時間和總生存時間[8]?；熕幬锊粌H具有細胞毒作用，還可以通過刺激機體的免疫系統(tǒng)，發(fā)揮抗腫瘤作用。相關研究發(fā)現(xiàn)，化療可導致腫瘤浸潤性淋巴細胞增多[9]。雖然化療被廣泛地應用于腫瘤的治療，但腫瘤細胞對化療藥物的耐藥性限制了其效果。Gujral和Kirschner[10]研究發(fā)現(xiàn)，Hippo信號通路可以調控多個細胞毒性藥物的耐藥性，阻斷Hippo信號通路可預防、逆轉腫瘤細胞對化療藥物的耐藥。除了克服耐藥問題，根據(jù)化療相關基因選擇合適的化療方案從而實現(xiàn)精準化療是未來腫瘤化療的方向?；熛嚓P基因包括DNA修復基因、藥物代謝基因、藥物轉運基因、凋亡相關基因和腫瘤相關基因，這些基因可預測抗腫瘤藥物的療效及其引起的不良反應，并能判定臨床預后的情況[11]。

抗體靶向化療（antibody-directed chemothera-py，ADC）較傳統(tǒng)化療有更多的優(yōu)勢。ADC以抗體偶聯(lián)化療藥物，既可以克服單克隆抗體單獨給藥時臨床療效的局限性，又可以充分利用抗體的靶向性來降低化療藥物引起的不良反應。Nevala等[12]將白蛋白結合型紫杉醇與貝伐珠單抗結合，并將化療藥物直接導向腫瘤，取得了良好的治療效果。ADC是腫瘤治療領域發(fā)展最快的治療方法之一，brentuximab vedotin和trastuzumab emtansine兩種藥物分別于2011年和2013年被美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準，目前有超過60種ADC藥物正在進行臨床前期和I～Ⅲ期臨床試驗[13]。

節(jié)拍化療指以腫瘤內增殖的血管內皮細胞為靶點，通過持續(xù)應用低毒性劑量的藥物而抑制腫瘤血管生成的一種化療模式。節(jié)拍化療可以誘導腫瘤血管正?；?，增加腫瘤的血液灌注，從而減輕腫瘤灌注引起的缺氧，促進腫瘤免疫微環(huán)境的重構，進而激活機體的免疫反應，提高化療藥物的傳輸和治療效果[14]。低劑量的卡培他濱單藥長期口服具有抗腫瘤血管生成和抗腫瘤作用[15]。目前，節(jié)拍化療已經(jīng)用于頭頸部腫瘤、乳腺癌、消化道腫瘤、卵巢癌和前列腺癌的治療中[16]。

3 靶向治療

隨著基因組學和分子生物學的進步，已經(jīng)鑒定出了多種蛋白在腫瘤細胞中的突變表達，該類蛋白成為治療腫瘤的靶標。鑒于該類蛋白在腫瘤細胞中過表達或表達失調，推測該類蛋白的抑制劑可以精準打擊腫瘤細胞而不會對正常細胞產生影響，并由此產生了以激酶抑制藥為代表的靶向藥物。針對腫瘤生長信號通路的多個分子均可能成為靶向藥物的靶標，例如多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制藥和絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）的聯(lián)合對于RAS突變的腫瘤有效[17]；Hedgehog信號通路阻斷藥——vismodegib可能成為局部進展或轉移性基底細胞癌的標準治療[18]。

除了分子靶向藥物，細胞靶向藥物也成為腫瘤治療的主要藥物之一。腫瘤的重要特征之一是失控的細胞復制，其機制是各種細胞周期蛋白的異常激活，因此細胞周期調節(jié)劑是腫瘤治療的有效靶標。直接調節(jié)細胞周期的蛋白如周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）、檢查點激酶、Aurora激酶和Polo激酶等，在腫瘤治療中前景廣闊。已被美國FDA批準的CDK4/6抑制藥有palbociclib、abemaciclib和ribociclib，聯(lián)合內分泌治療、PI3K/雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，MTOR）抑制劑和自噬抑制劑是CDK4/6抑制藥的主要應用方法[19]。血管靶向治療也是腫瘤靶向治療的重要內容。Ang2是腫瘤血管重塑和成熟的主要調節(jié)者，靶向Ang2的藥物聯(lián)合免疫檢查點抑制劑可以明顯提高抗腫瘤免疫治療的效果[20]。血管生成抑制劑——ramucirumab已經(jīng)用于晚期胃食管結合部腺癌的二線治療[21]。

4 免疫治療

免疫檢查點程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）、程序性死亡受體配 體1（programmed celldeath-ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）和細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抑制劑顯示了良好的抗腫瘤效果，其他的免疫檢查點包括B7超家族、腫瘤壞死因子超家族、淋巴細胞活化基因-3（lymphocyte-activation gene-3，LAG-3）、T細胞免疫球蛋白黏蛋白-3（T-cell immunoglobulin-and mucin domain-containing protein-3，TIM-3）和腺苷 A2A 受體（adenosine A2A receptor，A2AR）抑制劑的研究也正在進行[22]。免疫治療成為腫瘤內科的重要治療方法之一。Chamoto等[23]在PD-1抑制劑治療的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，腫瘤反應性細胞毒性T淋巴細胞的線粒體和活性氧增多，線粒體和活性氧增多提高了PD-1抑制劑的抗腫瘤反應。腫瘤反應性細胞毒性T淋巴細胞不僅可以激活MTOR和腺苷一磷酸（adenosine monophosphate，AMP）進而激活蛋白激酶，同時還增加了下游轉錄因子如過氧化物酶增殖體激活受體-γ輔助激活因子 1α（peroxisome proliferator-activated receptor-γ co-activator 1 alpha，PGC-1α）和 T-bet的表達，共同提高了PD-1抑制劑的治療效果，這為未來發(fā)展免疫檢查點抑制劑聯(lián)合MTOR抑制劑或AMP抑制劑提供了理論基礎。突變負荷和拷貝數(shù)丟失可能成為免疫檢查點抑制劑的療效預測因子，如應用全外顯子測序和T細胞受體測序的分子譜深度分析尋找組合生物標志物，從而預測免疫檢查點抑制劑的反應和耐藥[24]。研究發(fā)現(xiàn)，錯配修復缺陷腫瘤患者對免疫檢查點抑制劑敏感[25]。

免疫檢查點抑制劑與其他治療模式的聯(lián)合是免疫治療的主要應用模式，例如放療和免疫治療的聯(lián)合可能成為二代腫瘤治療的標準模式[26]；免疫檢查點抑制劑之間聯(lián)合可能是BRCA1突變三陰性乳腺癌的治療策略[27]。

5 微生物治療

微生物群存在于宿主上皮屏障，由共生細菌和其他微生物組成，其可以影響機體上皮的穩(wěn)態(tài)、代謝、造血、炎癥、免疫和其他多種生理功能，對于機體的生命健康至關重要[28]。腸道微生物群可以理解為腫瘤發(fā)生的環(huán)境因素，這些微生物中大多數(shù)是共生細菌。腸道細菌促進腫瘤發(fā)生主要通過它們的代謝能力及對免疫和炎癥的影響[29]。微生物群失調（dysbiosis）不僅與腫瘤的發(fā)生密切相關，更是發(fā)展靶向微生物治療的基礎[30]。腸道微生物可以調節(jié)化療藥物和免疫檢查點抑制劑的療效和其引起的不良反應，其機制包括染色體易位、免疫調節(jié)、代謝作用、酶降解和減少變異等[31]。5-氟尿嘧啶和5-氟-2’-脫氧尿苷通過細菌的核苷酸代謝從而刺激5-氟尿嘧啶和5-氟-2’-脫氧尿苷的細胞毒作用[32]。

腸道微生物群調節(jié)機體對化療藥物的反應有3個結果：促進藥物療效、中和抗癌反應及調節(jié)藥物引起的不良反應。另外，微生物群通過抑制凋亡因子Erdr1促進全身T細胞存活，調節(jié)機體免疫反應[33]，例如腸道微生物群可以影響伊匹單抗治療惡性黑色素瘤的效果[34]。未來個體化腫瘤治療可能需要依賴腸道微生物。

6 細胞周期治療

過去的20年里，CDK抑制藥的發(fā)展取得了很大進步，選擇性CDK4/6抑制藥已經(jīng)被批準用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的治療。目前，細胞周期治療的研究主要是尋找CDK轉錄抑制劑[35]。腫瘤的細胞周期治療時代已經(jīng)來臨，以palbociclib、abemaciclib和ribociclib為代表的CDK4/6抑制藥與PI3K抑制藥、MTOR抑制劑和MAPK抑制劑的聯(lián)合研究正在進行[20]。雖然CDK4/6抑制藥已經(jīng)用于晚期HR陽性乳腺癌的治療，但兩個主要問題限制了其應用：不良反應可能導致治療中斷和缺乏療效預測的生物標志物。CDK4/6抑制藥聯(lián)合自噬抑制劑能夠維護G1/S檢查點完整，可能成為包括乳腺癌在內的多種實體瘤的新治療策略[36]。CDK抑制藥除了調控細胞周期外，還能夠激活抗腫瘤免疫和調節(jié)細胞代謝[37-38]。

7 小結與展望

腫瘤內科醫(yī)師需要綜合利用好上述治療方法，以發(fā)揮最大的臨床治療腫瘤效果?；蚪M學和轉錄組學提供了個體腫瘤患者的全面信息，有助于實現(xiàn)精準和實時治療決策[39]。尋找預測因子選擇合理的治療藥物和優(yōu)勢人群是實現(xiàn)精準治療的關鍵。多種治療方法的聯(lián)合可以提高腫瘤的治療效果。蒽環(huán)類化療藥物誘導免疫原性細胞死亡，死亡的腫瘤細胞暴露或釋放腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）、Toll樣受體、高遷移率族蛋白B1、I型干擾素和鈣網(wǎng)蛋白，這些因子激活T細胞和樹突狀細胞。免疫治療和傳統(tǒng)化療的聯(lián)合可能提高抗腫瘤免疫反應[40]。免疫治療和化療的聯(lián)合需要合理計劃才可能獲得好的聯(lián)合效果，尋找最佳的聯(lián)合時間和劑量可能是化療和免疫治療聯(lián)合治療的研究方向[41]。

腫瘤免疫學的發(fā)展使轉移性腫瘤的治療成為可能，它要求臨床腫瘤醫(yī)師整合化療、放療和靶向治療的新方法，同時還要了解免疫治療的局限性和引發(fā)的不良反應，特別是免疫毒性和自身免疫已經(jīng)成為免疫治療的主要不良反應[42]。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制劑很快耐藥的機制是腫瘤細胞的上皮間質轉化和重新激活MAPK通路，因此MAPK抑制劑可以促進EGFR抑制劑誘導凋亡和細胞周期阻滯，延遲EGFR抑制劑耐藥。另外，CDK4/6抑制藥也能預防EGFR抑制劑耐藥問題[43]。分子靶向藥物和免疫檢查點抑制劑通過不同的途徑發(fā)揮抗腫瘤作用，分子靶向藥物抑制原癌基因BRAF和MEK而干擾腫瘤生長，免疫檢查點抑制劑則靶向免疫檢查點CTLA-4和PD-1/PD-L1刺激T細胞發(fā)揮抗腫瘤免疫反應，二者聯(lián)合可以提高整體反應率、減少耐藥[44]。抗血管生成治療通過降低血管滲透性、提高腫瘤灌注和血流而使腫瘤血管正?；?，它和免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合已經(jīng)成為新的聯(lián)合免疫治療策略[45]。人類腫瘤中也常常見到表觀調節(jié)基因突變，靶向這些突變基因的化學抑制劑已經(jīng)成為腫瘤治療的重要策略?；诤铣芍滤栏拍畎l(fā)展起來的靶向功能缺失突變的治療被逐漸重視，相關臨床試驗正在開展[46]。另外，光遺傳學技術應用遺傳學和光學的方法刺激和控制生物組織中特定細胞的功能。自光照射視蛋白精準控制神經(jīng)活性以來，光遺傳學逐漸被用于腫瘤治療[47]。腫瘤內科醫(yī)師需要綜合應用多種不同的治療方法，從而實現(xiàn)對腫瘤的精準治療，從而更好地為腫瘤患者服務。