1例華法林過(guò)度抗凝治療的原因分析

韓曉娟，劉易慧，張靜，趙莉

(1.中日友好醫(yī)院藥學(xué)部,北京 100029；2.鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院藥學(xué)部,河南 鄭州 450000)

華法林是一種雙香豆素衍生物，通過(guò)抑制維生素K及其2,3-環(huán)氧化物的相互轉(zhuǎn)化而發(fā)揮抗凝作用，雖然新型口服抗凝藥物在抗凝治療中的地位不斷上升，但由于具有療效確切、價(jià)格低廉、用藥經(jīng)驗(yàn)豐富等優(yōu)點(diǎn)，華法林仍是需要長(zhǎng)期抗凝治療患者的最常用藥物[1]。華法林抗凝效應(yīng)通過(guò)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，在抗凝治療過(guò)程中，部分患者會(huì)發(fā)生過(guò)度抗凝，甚至是華法林抗凝強(qiáng)度穩(wěn)定數(shù)月的患者。發(fā)生過(guò)度抗凝患者，不僅出血風(fēng)險(xiǎn)增加、用藥依從性降低，還容易發(fā)生華法林腎病等并發(fā)癥[2]，不利于抗凝治療的繼續(xù)進(jìn)行。本研究通過(guò)回顧1例使用華法林過(guò)程中出現(xiàn)過(guò)度抗凝患者的病例資料，旨在分析該患者發(fā)生過(guò)度抗凝的原因，并以此尋找發(fā)生過(guò)度抗凝的高危人群，及早進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)護(hù)及干預(yù)，減少過(guò)度抗凝的發(fā)生。

1 臨床資料

患者，女，79歲，主因“間斷胸悶、心悸6年，雙下肢水腫2月”于2016年6月8日入院。2010年3月無(wú)明顯誘因曾出現(xiàn)陣發(fā)性胸悶、心悸，1～2 min后可自行緩解，心電圖示：陣發(fā)性心房顫動(dòng)，予富馬酸比索洛爾片5 mg每天1次控制心率治療至今。2個(gè)月前出現(xiàn)雙足水腫，近1月水腫進(jìn)行性加重，膝關(guān)節(jié)以下均呈中度凹陷性水腫，伴活動(dòng)后胸悶、乏力，外院就診予托拉塞米片20 mg每天1次利尿治療后好轉(zhuǎn)。既往史：高脂血癥2年，肝功能異常1年，高尿酸血癥3個(gè)月，予阿托伐他汀鈣片10 mg每晚1次、苯溴馬隆片50 mg每天1次治療，血脂及尿酸水平控制尚可，肝功能異常未予治療。入院診斷：(1)急性心力衰竭，心臟擴(kuò)大，心功能Ⅲ級(jí)；(2)心律失常，永久性心房顫動(dòng)；(3)高尿酸血癥；(4)高脂血癥；(5)肝功能不全。

2 治療經(jīng)過(guò)

(1)入院第1天：予托拉塞米片20 mg每天2次利尿，余治療方案同入院前；(2)入院第2天：第1天晚出現(xiàn)發(fā)熱(T 37.1 ℃)，輔助檢查：中性粒細(xì)胞占0.834，總膽紅素 31.95 μmol·L-1，直接膽紅素 17.63 μmol·L-1，考慮可能合并感染，加用0.9%氯化鈉注射液100 mL+注射用頭孢尼西鈉1 g每天1次靜脈滴注；(3)入院第4天：從洗手間出來(lái)時(shí)不慎跌倒，伴心慌、胸悶，查體：心率 105次/分鐘，氧飽和度 83%，予吸氧及臥床休息后，癥狀緩解，心率降至70～85次/分鐘，氧飽和度升至97%～99%，急查凝血功能D-二聚體 7.30 mg·L-1，不除外肺栓塞，加用達(dá)肝素鈉注射液5 000 IU每天2次皮下注射；(4)入院第5天：吃晚飯時(shí)自行摘除鼻導(dǎo)管，飯后咯鮮血1次；(5)入院第6天：肺動(dòng)脈CTA：未見(jiàn)明顯肺栓塞跡象；但結(jié)合患者跌倒后出現(xiàn)低氧血癥及D-二聚體升高，考慮肺亞段性栓塞可能性大，繼續(xù)抗凝治療；(6)入院第9天：加用華法林片3 mg每晚1次；(7)入院第13天，INR 1.71(第1天為1.47)，調(diào)整華法林給藥方案為4.5 mg隔日1次與3 mg隔日1次交替服用；(8)入院第15天，INR 7.19(7∶00)，停用華法林、達(dá)肝素鈉及注射用頭孢尼西鈉，予維生素K1注射液5 mg肌肉注射，22∶00牙簽剔牙后出現(xiàn)口腔出血(約20 mL)，予0.9%氯化鈉注射液20 mL+凝血酶凍干粉1 000 IU含服，急查INR為8.51(22∶30)；(9)入院第16天，INR 5.82(7∶00)，予維生素K1注射液5 mg肌肉注射，14∶30復(fù)查INR為4.25；(10)入院第17天：INR 1.69，加用達(dá)比加群酯110 mg每天2次抗凝治療，華法林基因檢測(cè)回報(bào)：CYP2C9*1/*1野生型，VKORC1 AA突變純合型，推薦劑量為每周17 mg。

3 討論

3.1 遺傳因素 達(dá)到同一INR水平，白種人和中國(guó)人華法林的服藥劑量明顯不同[1]，主要遺傳因素包括藥物基因多態(tài)性[3]、先天性抵抗[4]、凝血因子的基因突變[1]。國(guó)內(nèi)外均有大量研究發(fā)現(xiàn)[5]，編碼CYP2C9和VKORC1某些位點(diǎn)的多態(tài)性可導(dǎo)致對(duì)華法林的需求量減少。該患者CYP2C9為*1/*1，屬于正常代謝型，VKORC1 AA突變純合型，與GG、GA基因型相比，對(duì)華法林最敏感，應(yīng)降低給藥劑量。

3.2 環(huán)境因素 華法林的藥代動(dòng)力學(xué)受藥物、飲食、各種疾病狀態(tài)等環(huán)境因素的影響，故服用華法林的患者在加用或停用任何藥物包括中藥時(shí)均應(yīng)加強(qiáng)INR監(jiān)測(cè)。

3.2.1 藥物 對(duì)患者發(fā)生過(guò)度抗凝治療之前所用藥物進(jìn)行系統(tǒng)的文獻(xiàn)檢索，合用的苯溴馬隆片、注射用頭孢尼西鈉、阿托伐他汀鈣片可能對(duì)華法林抗凝作用有一定影響，而托拉塞米片、富馬酸比索洛爾片、鹽酸氨溴索片無(wú)相關(guān)報(bào)道。(1)苯溴馬隆片。華法林S型異構(gòu)體主要由CYP2C9代謝失活，R型主要經(jīng)CYP3A4、CYP2C19等代謝。苯溴馬隆主要通過(guò)CYP2C9代謝，與華法林合用時(shí)，可使華法林S型異構(gòu)體體內(nèi)清除率降低，進(jìn)而增強(qiáng)其抗凝作用，導(dǎo)致INR升高[6]。Shimodaira等[7]的研究表明，對(duì)于長(zhǎng)期合用華法林、苯溴馬隆的患者，停用苯溴馬隆后凝血因子Ⅱ活性顯著上升，血漿內(nèi)華法林濃度顯著下降，恢復(fù)服用苯溴馬隆后上述指標(biāo)恢復(fù)為停藥前水平，證實(shí)了苯溴馬隆可顯著增強(qiáng)華法林的抗凝作用。Takahashi等[8]的研究報(bào)道，若要達(dá)到相同的INR，合用華法林、苯溴馬隆的患者比單用華法林的患者華法林劑量減少36%。(2)注射用頭孢尼西鈉。維生素K有K1、K2、K3、K4四種形式，對(duì)于凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和凝血酶原的激活是必要的。其中，K1、K2是天然存在的，即從綠色植物中提取的維生素K1和腸道細(xì)菌(如大腸桿菌)合成的維生素K2，而K3和K4是通過(guò)人工合成的。腸道細(xì)菌合成的維生素K2約占人體維生素K攝入來(lái)源的50%～60%，部分抗生素可抑制相關(guān)細(xì)菌生長(zhǎng)，降低人體維生素K的水平[9-10]。注射用頭孢尼西鈉為第二代廣譜、長(zhǎng)效頭孢菌素類抗菌藥物，抗菌譜覆蓋大腸桿菌等腸道細(xì)菌，故可通過(guò)滅活腸道細(xì)菌而降低體內(nèi)維生素K的水平，進(jìn)而增強(qiáng)華法林的抗凝作用。(3)阿托伐他汀鈣片。阿托伐他汀為他汀類調(diào)脂藥，主要通過(guò)CYP3A4代謝[11]，而華法林R型異構(gòu)體亦通過(guò)CYP3A4代謝，兩藥合用可能因競(jìng)爭(zhēng)同一代謝酶而使華法林的抗凝作用增強(qiáng)，但考慮到兩藥競(jìng)爭(zhēng)的代謝酶并非華法林主要代謝酶CYP2C9，故阿托伐他汀鈣對(duì)華法林抗凝作用的具體影響還有待于臨床進(jìn)一步的觀察與研究。

3.2.2 飲食 食物中攝取的維生素K1約占人體維生素K攝入來(lái)源的40%～50%，綠葉蔬菜含量最高，其次是奶制品及肉類，水果及谷類含量較低。飲食中攝入的維生素K是長(zhǎng)期服用華法林患者INR的主要影響因素之一，研究發(fā)現(xiàn)[12]，維生素K攝入量每增加100 μg，INR下降約0.2?；颊呷朐汉蟮?天從洗手間出來(lái)時(shí)不慎跌倒，之后出現(xiàn)持續(xù)性低氧血癥，心情抑郁，影響了正常飲食，追問(wèn)患者近2個(gè)月飲食情況，自述蔬菜攝入量較前明顯減少，結(jié)合患者入院第6天接受華法林抗凝治療前INR值為1.47，處于正常值上限，明顯高于一般患者接受抗凝治療前水平，證實(shí)了患者近日可能存在維生素K攝入不足的推測(cè)。

3.2.3 各種疾病狀態(tài) 可能影響華法林作用的疾病包括：肝功能異常、長(zhǎng)期腹瀉或嘔吐、心力衰竭、化療、發(fā)熱和甲狀腺功能亢進(jìn)等，最重要的是肝功能異常。該患者有多種基礎(chǔ)疾病，經(jīng)分析，與該患者發(fā)生過(guò)度抗凝可能相關(guān)的疾病為肝功能異常、心力衰竭。(1)肝功能異常：影響血液凝固的絕大多數(shù)凝血因子是在肝臟內(nèi)合成，且這些凝血因子在血液中的水平也是由肝臟調(diào)節(jié)的，合并肝功能損害的患者，凝血因子的合成和成熟都會(huì)出現(xiàn)障礙，從而影響人體的凝血功能；華法林幾乎全部通過(guò)肝臟P450酶代謝，肝功能異常時(shí)可能引起肝藥酶合成障礙，影響華法林的代謝，導(dǎo)致華法林消除半衰期延長(zhǎng)，華法林抗凝作用增強(qiáng)[13]；(2)心力衰竭：Penning-van等[14]綜述了導(dǎo)致過(guò)度抗凝作用的醫(yī)源性原因，除肝功能異常外，與INR≥6.0顯著相關(guān)的疾病還包括心力衰竭，其中急性心力衰竭相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)值為3.0，慢性心力衰竭RR值為1.6。該患者有肝功能異常病史，住院期間多次肝功能檢查均提示直接膽紅素水平高于正常值上限2倍，且患者此次住院原因?yàn)榧毙孕牧λソ?，肝功能異常、合并心力衰竭兩種疾病狀態(tài)可能致使患者更容易發(fā)生過(guò)度抗凝。

3.3 其他 患者服用華法林抗凝前凝血功能檢查示INR基礎(chǔ)值為1.47，華法林3 mg每天1次，服藥3 d后復(fù)查INR為1.71，INR上升幅度尚可，此時(shí)調(diào)整華法林服藥方案為4.5 mg口服隔日一次與3 mg口服隔日一次交替服用欠妥當(dāng)，容易因華法林服藥劑量偏大而發(fā)生過(guò)度抗凝。

綜上所述，該患者華法林過(guò)度抗凝受多種因素的影響，VKORC1 AA型時(shí)，合并使用苯溴馬隆、注射用頭孢尼西鈉，近期食欲差導(dǎo)致維生素K攝入量減少，合并肝功能異常、心力衰竭都有可能綜合影響華法林的抗凝效果。針對(duì)合并多種容易導(dǎo)致華法林過(guò)度抗凝危險(xiǎn)因素的老年患者，使用華法林時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，建議從小劑量起始，逐漸增加劑量。臨床藥師應(yīng)從遺傳因素、環(huán)境因素等多角度出發(fā)，綜合篩查發(fā)生過(guò)度抗凝的高危人群，及時(shí)給醫(yī)生提出建議，減少過(guò)度抗凝的發(fā)生。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管病專業(yè)委員會(huì).華法林抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí)[J].中華內(nèi)科雜志，2013，52(1)：76-82.

[2] 王偉，陶冶.華法林相關(guān)腎病[J].華西醫(yī)學(xué)，2015，30(7)：1365-1368.

[3] 蔣年新，居海寧，江冰，等.CYP2C9、CYP4F2、GGCX和VKORC1基因多態(tài)性對(duì)房顫患者華法林使用劑量的影響[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2016，36(7)：574-577.

[4] 譚勝藍(lán)，周新民，李智，等.華法林抵抗的診斷及處理[J].中南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2013，38(3)：313-317.

[5] ZHUANG W，WEN W，XUAN B，et al.Effect of CYP2C9，CYP4F2 and VKORC1 genetic polymorphisms on pharmacokinetics and pharmacodynamics of mean daily maintenance dose of warfarin in Chinese patients[J].Blood Coagul Fibrinolysis，2015，26(2)：167-174.

[6] 蔡倩，劉蕾.華法林與苯溴馬隆聯(lián)用致凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值升高1例[J].中國(guó)藥物警戒，2015，12(9)：571-572.

[7] SHIMODAIRA H，TAKAHASHI K，KANO K，et al.Enhancement of anticoagulant action by warfarin-benzbromarone interaction[J].J Clin Pharmacol，1996，36(2)：168-174.

[8] TAKAHASHI H，SATO T，SHIMOYAMA Y，et al.Potentiation of anticoagulant effect of warfarin caused by enantioselective metabolic inhibition by the uricosuric agent benzbromarone[J].Clin Pharmacol Ther，1999，66(6)：569-581.

[9] 顧建偉.β-內(nèi)酰胺類抗生素引起癌癥患者凝血功能異常[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)(內(nèi)科學(xué)分冊(cè))，1984(7)：356.

[10] 胡健敏，藍(lán)宇頻.1例頭孢菌素類抗生素致意識(shí)障礙與凝血障礙病例分析[J].中國(guó)藥房，2013，24(2)：183-185.

[11] 袁釗，溫金華，熊玉卿.基因組學(xué)相關(guān)基因遺傳多態(tài)性對(duì)他汀類藥物代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)及藥效的影響[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2012，32(5)：371-375.

[12] 潘登，翟明.飲食攝入維生素K對(duì)華法林抗凝治療的影響[J].醫(yī)學(xué)綜述，2012，18(22)：3830-3832.

[13] 馬麗娟.肝功能損害的嚴(yán)重程度對(duì)凝血指標(biāo)影響的臨床意義[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2009，6(7)：528-529.

[14] PENNING-VAN BEEST FJ，VAN MEEGEN E，ROSENDAAL FR，et al.Characteristics of anticoagulant therapy and comorbidity related to overanticoagulation[J].Thromb Haemost，2001，86(2)：569-574.