血清標志物與動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性研究進展

動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)起始于大中型動脈內(nèi)膜，內(nèi)膜的損傷、脂質(zhì)和復(fù)合糖類沉積、纖維細胞及平滑肌細胞增生、炎細胞浸潤，逐漸累積到動脈中層，斑塊內(nèi)新生血管形成，斑塊出血、破裂，最后形成血栓，引發(fā)急性心肌梗死。1989年Muller等[1]將不穩(wěn)定斑塊及易引起突發(fā)心臟事件的斑塊描述為“易損斑塊”。它具有脂質(zhì)核心大、新生血管形成、炎性細胞聚集、薄層纖維帽等特點。其中炎癥反應(yīng)和繼發(fā)性血栓形成對易損斑塊的形成舉足輕重。目前，臨床中也有多種方法可檢測易損斑塊，包括光學(xué)相干斷層掃描、18F-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(18F-2-fluro-D-deoxy-glucose，positron emission tomography，18F-FDG-PET)、血管內(nèi)超聲、MRI、CT等，但各有利弊，難以普及。鑒于活化的炎癥和免疫細胞在形成易損斑塊和局部血栓中的核心作用[2]及其廣泛的實用性，近年來，多種血清標志物已被提議作為AS患者易損斑塊的風(fēng)險評估工具，常見的包括C反應(yīng)蛋白(C reactive protein,CRP)、白細胞介素-6(interleukin,IL-6)、纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)、幾丁質(zhì)酶-3樣蛋白-1(chtinase-3-1ike-1 protein,YKL-40)、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase，LP-PLA2))、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)、不規(guī)則趨化因子(fractalkine，F(xiàn)KN)等，可涉及斑塊生長或不穩(wěn)定的生物過程，常被用來評估無癥狀患者發(fā)生急性血管閉塞性心血管事件的風(fēng)險，為易損斑塊的預(yù)測提供一個有用的輔助標準，將有利于建立適當?shù)呐R床管理，包括影像學(xué)隨訪和治療干預(yù)措施，以確保更好的風(fēng)險分層和優(yōu)化管理[3]。

1　CRP

CRP是人體傳統(tǒng)的、在臨床中常規(guī)使用的炎性生化指標。由5個非共價結(jié)合原聚體圍繞一個中心孔對稱分布，分子量為118 kDa。CRP是一種糖基化蛋白，在人類基因組中已被定位于1號染色體。CRP可與吞噬細胞Fc受體I和II結(jié)合，參與調(diào)理吞噬作用[4]。在IL-6的影響下，CRP主要由肝細胞合成，少部分由斑塊相關(guān)的平滑肌細胞和巨噬細胞合成[5]。研究[6]表明，較高的血清高敏CRP水平能夠預(yù)測AS不穩(wěn)定斑塊的存在，但與病變的狹窄程度無相關(guān)性。有國外學(xué)者[7]分析了52項前瞻性研究的數(shù)據(jù)，其中包括246 669名沒有心血管病史的參與者，在規(guī)范的他汀治療引導(dǎo)下，監(jiān)測CRP或FIB水平組可在10年內(nèi)有效地減少心血管事件的發(fā)生。CRP本身有激活補體系統(tǒng)，增加血管通透性，使內(nèi)皮細胞產(chǎn)生纖溶酶原抑制劑，損傷血管內(nèi)皮，參與炎癥反應(yīng)和組織損傷，通過組織因子的表達影響凝血、纖溶機制，促進血栓形成，是易損斑塊的有效指標[8]。還有研究[9]表明，CRP及其補體可在AS斑塊組織中被檢測到，特別是不穩(wěn)定斑塊顯示CRP表達顯著增加，且人類冠狀動脈平滑肌細胞在一些細胞因子的影響下，也可產(chǎn)生CRP，提示AS斑塊的進展。CRP雖然是反應(yīng)全身系統(tǒng)的炎癥因子，但對AS中的易損斑塊的進展有著特殊的含義。目前，CRP是有價值的輔助指標，可聯(lián)合其他相關(guān)檢查，盡早的預(yù)測高風(fēng)險斑塊的存在。

2　IL-6

IL-6主要由單核巨噬細胞、活化的T細胞、血管內(nèi)皮細胞和成纖維細胞產(chǎn)生。它屬于趨化因子的一種，可刺激肝細胞合成急性期反應(yīng)蛋白、促進AS及血栓形成。當機體在炎癥刺激下，血清中IL-6水平較正常生理狀態(tài)下明顯升高[10]。Poredos等[11]研究發(fā)現(xiàn)，IL-6在AS病變晚期階段發(fā)揮作用，導(dǎo)致細胞外基質(zhì)變薄，使斑塊容易破裂，通過18F-FDG-PET顯像對循環(huán)炎癥標志物的測定，IL-6在不穩(wěn)定斑塊中高度表達。循環(huán)系統(tǒng)中，IL-6水平升高往往提示著預(yù)后差或需要積極的干預(yù)措施。前瞻性研究[12]表明，在已知的無臨床癥狀的人群中，IL-6水平升高與發(fā)生急性心血管事件的風(fēng)險有關(guān)(發(fā)生率從1.4%增加到2.9%，一般低于2.5%)，入院后，盡管是同一治療方法，不穩(wěn)定型心絞痛患者的IL-6水平比無明顯并發(fā)癥患者IL-6水平明顯升高，可能與炎癥及促凝血功能有關(guān)。IL-6可誘導(dǎo)CRP分泌，通過激活補體途徑促進血栓形成，CRP已被證實可誘導(dǎo)循環(huán)單核細胞表達組織因子，是一種有效的促凝因子[13]。IL-6水平也被證實與血管緊張II表達相關(guān)，有助于血管壁的炎癥過程及心血管并發(fā)癥的形成。IL-6是作為一個簡單的循環(huán)標志物，具有識別AS不穩(wěn)定斑塊的價值，可在未來心血管事件風(fēng)險預(yù)測中發(fā)揮積極作用。

3　FIB

FIB是由肝細胞合成，具有可溶性，分子量為340 kDa，由α、β和γ多肽鏈結(jié)合二硫鍵，在血液中形成的同型二聚體纖維蛋白原分子。在病理情況下，如感染、損傷、炎癥或血管破裂，F(xiàn)IB在血液中的濃度可增加到原來的幾倍，因此FIB也被認為是急性期反應(yīng)物[14]。FIB是止血和凝血的中心元素，可調(diào)節(jié)血液黏度，內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞活化，血小板聚集和激活，免疫細胞的集合，凝血和纖溶系統(tǒng)，最后直接參與AS的形成。國內(nèi)第一次大樣本研究[15]，F(xiàn)IB在預(yù)測35歲以下中國人冠狀動脈狹窄嚴重程度的作用，結(jié)果顯示血漿FIB水平與35歲以下年輕心肌梗死患者冠狀動脈狹窄的嚴重程度呈正相關(guān)，證實FIB是一種獨立的指標，可作為判斷年輕型心肌梗死患者冠狀動脈狹窄程度的獨立指標。通常短暫性腦缺血發(fā)作的患者，血漿FIB水平和血液黏滯度顯著增加，并且在腦血栓事件的臨床前期就升高了，這表明血漿FIB水平是腦卒中的危險因素[16]。隨著FIB濃度高于生理水平，血栓變得更耐溶解，凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)之間的平衡轉(zhuǎn)向前者，促進血栓事件的發(fā)生。此外，F(xiàn)IB可促進AS斑塊形成的持久性，加之其促進血小板交聯(lián)、血栓形成和血液黏度增加方面的作用，進而加快易損斑塊的進展。

4　LP-PLA2

LP-PLA2來自于磷脂酶超家族，分子量為45 kDa，由441個氨基酸組成，主要由巨噬細胞、T細胞及肥大細胞等分泌[17]。血漿中的 Lp-PLA2大部分與低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)結(jié)合。Lp-PLA2是一種酶促炎癥介質(zhì)，可產(chǎn)生多種促炎因子，參與炎癥反應(yīng)，與穩(wěn)定斑塊相比，在易損斑塊的壞死核心中，Lp-PLA2有著高度的表達性。流行病學(xué)研究[18]已經(jīng)證實，在不同的人群中，除了已確定的LDL等其他的危險因素，高水平的Lp-PLA2可作為增加心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險的獨立危險因素。雖然Lp-PLA2目前未被明確為獨立的危險因素，美國心臟協(xié)會等一些權(quán)威組織仍推薦Lp-PLA2作為一種潛在的有用的指標來評估AS個體患者的危險分層。國外研究[19]將261名45歲以下的中青年人行冠脈造影檢查，發(fā)現(xiàn)試驗組(101名亞臨床冠狀動脈粥樣硬化的受試者)的Lp-PLA2 水平明顯高于對照組，且Lp-PLA2 水平與斑塊和病變血管總數(shù)呈正相關(guān)，亞臨床冠狀動脈粥樣硬化的存在與LP-PLA 2有著獨立的聯(lián)系，它作為青年人群心血管疾病風(fēng)險的一種新指標具有潛在的實用價值。此外，多項臨床研究[20-22]支持Lp-PLA2在AS疾病進展中的作用，并作為一項治療指標，其中靶向治療期望值較高，Lp-PLA2酶抑制劑研究較多，可降低血漿和不穩(wěn)定斑塊核心中的Lp-PLA2水平，只是其臨床獲益尚未得到證實，但Lp-PLA2酶抑制劑在阻止AS斑塊進展中提供了一個獨特的治療方向[23]。

5　MMPs

MMPs是一組能降解多種細胞外基質(zhì)的酶類大家族，輔助因子為鋅、鈣等金屬離子。MMPs可由多種細胞以一個蛋白或酶原的形式的分泌，它們結(jié)構(gòu)相似，通常由疏水信號肽序列、前肽區(qū)、催化活性區(qū)、富含脯氨酸的鉸鏈區(qū)、羧基末端區(qū)5個功能區(qū)組成。MMPs的拮抗劑為基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑[24]。目前，MMPs家族已有26個成員，編號分別為MMP1～26， MMP-2和MMP-9是研究熱點。國外學(xué)者[25]研究發(fā)現(xiàn)，MMP-2和MMP-9是在模仿人體的AS動物模型中引起AS的主要蛋白酶，且隨著AS斑塊趨于不穩(wěn)定性, MMP-9的水平逐漸上升。相對于其他組織的組織重構(gòu)、傷口愈合和血管再生，MMPs與血管重構(gòu)、斑塊纖維帽變薄和破裂有著更為密切的關(guān)聯(lián)。Hamed等[26]研究發(fā)現(xiàn)，血清MMP-9水平在正常對照組、穩(wěn)定型心絞痛組、不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死組、ST段抬高型心肌梗死組中依次升高，且發(fā)生充血性心衰、猝死等預(yù)后不良的急性冠脈綜合征患者血清MMP-9水平也顯著升高。近年研究[27]發(fā)現(xiàn)，MMP-12在AS斑塊中高度富集，與血漿彈性蛋白相互作用，促進彈性蛋白降解，增強巨噬細胞的侵襲能力。MMPs在易損斑塊新生血管生成過程中有著不可替代的作用[28]，MMP-1缺乏的肺癌患者通過蛋白酶激活受體通路顯著少血管的形成，MMP-2和MMP-9的表達已被證實為腫瘤新生血管生成的關(guān)鍵。炎癥刺激可使人類巨噬細胞中MMP-14的mRNA和蛋白表達增加，使TIMP-3的mRNA和蛋白表達降低，在AS易損斑塊的泡沫細胞中有著同樣的表達特點[29]。以上研究表明，MMPs影響易損斑塊形成的重要環(huán)節(jié)，可能為AS高危斑塊的預(yù)測及干預(yù)提供新的方法。

6　YKL-40

YKL-40是與心血管疾病、糖尿病、代謝綜合征等相關(guān)疾病的一種新的炎癥標志物，是高度保守的肝素結(jié)合糖蛋白，大小為40 kDa，編碼基因位于染色體1q31-q32。該蛋白質(zhì)是由多種炎癥組織和激活的巨噬細胞、血管平滑肌細胞等分泌，參與內(nèi)皮功能障礙和新生血管形成。YKL-40作為一種細胞黏附、擴散、遷移因子，參與血管生成以及細胞遷移和組織重塑，促使斑塊形成，具體通過激活血管黏附因子-1和細胞間黏附因子-1的表達，使血管平滑肌細胞大量增殖，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能受損；YKL-40 還可以促使血管內(nèi)皮生長因子的表達，參與血管平滑肌細胞的遷移、重構(gòu)，使血管內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)改變，促進AS斑塊中新的小血管形成，加速斑塊不穩(wěn)定發(fā)展[30]。早期AS斑塊的巨噬細胞中，該蛋白的mRNA水平就已高度表達，特別是浸潤病變深部的巨噬細胞。因此，YKL-40水平升高已被提議作為AS早期的生物標志物[31]。在國外大型的研究[32]中，將72名行經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)的急性心肌梗死患者作為實驗組，分別采集他們?nèi)朐旱牡?、3、7、30天的血清YKL-40濃度，與對照組(234例)比較，第1天和第3天的YKL-40和高敏CRP血清濃度明顯升高，尤其是第1天，而第3天和第7天則無差異，術(shù)后的第30天，血清YKL-40水平已經(jīng)恢復(fù)到正常水平。6個月后心臟MRI分析顯示，72例患者的心肌梗死面積與血清YKL-40水平無相關(guān)性，表明血清YKL-40水平的升高起源于不穩(wěn)定斑塊的巨噬細胞，而不是心肌梗死早期壞死的心肌細胞，YKL-40可被用于不穩(wěn)定斑塊的早期檢測。同樣，在腦血管疾病中，國內(nèi)研究[33]發(fā)現(xiàn)，血清YKL-40水平是預(yù)測腦卒中臨床療效的重要獨立生物標志物。另有研究[34]表明，高濃度血清YKL-40是多種疾病的急性住院患者死亡率的獨立生物標志物，血清YKL-40水平升高可以識別早期死亡的高風(fēng)險患者，尤其是對AS、急性心肌梗死、卒中等心腦血管疾病的篩查診斷。YKL-40也是結(jié)締組織細胞(成纖維細胞、軟骨細胞和滑膜細胞)的生長因子，參與組織纖維化，促進心肌細胞生長，也可作為心血管疾病的發(fā)展及預(yù)后的獨立因子。

7　FKN

FKN是趨化因子CX3C亞族(C指半胱氨酸cysteines，X指任意氨基酸)唯一發(fā)現(xiàn)的一種趨化因子，也稱作CX3CL1，以膜結(jié)合型和可溶游離型2種形式存在，可促使外周白細胞趨化和黏附。在人類基因組中，F(xiàn)KN位于人16號染色體q13片段。FKN的特異性受體CX3C趨化因子受體1(CX3C chemokine receptor 1，CX3CR1)屬于G蛋白偶聯(lián)受體。近年來，通過探究CX3CR1基因多態(tài)性對冠狀動脈的損傷，發(fā)現(xiàn)FKN/CX3CR1對AS易損斑塊的形成及破裂起促進作用[35-37]。首先，單核細胞在AS的各個階段發(fā)揮重要作用，在CX3CL1的趨化作用下，引導(dǎo)單核細胞在損傷的AS斑塊處聚集，加速斑塊的結(jié)構(gòu)改變和破裂。在這過程中，F(xiàn)KN和CX3CR1的結(jié)合調(diào)節(jié)了單核細胞的運動及分化，促進了血管平滑肌細胞和單核細胞間的相互作用。在炎癥作用下，F(xiàn)KN-CX3CR1亦可促進血小板與單核細胞、血管平滑肌細胞的聚集黏附；其次，F(xiàn)KN、CX3CR1可激活某些信號傳導(dǎo)途徑，調(diào)節(jié)外周白細胞的趨化黏附，使白細胞在血管內(nèi)皮受損區(qū)聚集，加速血管炎癥反應(yīng)，促進易損斑塊形成。此外，F(xiàn)KN可誘導(dǎo)自然殺傷細胞釋放相應(yīng)濃度的細胞顆粒(穿孔素和顆粒酶B等)損傷周圍的血管平滑肌細胞，影響斑塊穩(wěn)定性。國外學(xué)者研究[38]發(fā)現(xiàn)，相對于穩(wěn)定型心絞痛患者，不穩(wěn)定型心絞痛患者單核細胞FKN mRNA表達和血清FKN水平均明顯升高。國內(nèi)學(xué)者研究[39]發(fā)現(xiàn)，在急性心肌梗死早期，冠脈介入術(shù)后4 h及24 h，F(xiàn)KN水平升高與心肌梗死面積明顯相關(guān)，可作為急性心肌梗死早期診斷和預(yù)后的指標。在需要行冠脈造影的患者中，血清CX3CR1水平顯著升高，但與冠狀動脈狹窄程度無相關(guān)性[40]。因此，F(xiàn)KN可加速AS易損斑塊的形成，作為斑塊不穩(wěn)定因素之一，可及早預(yù)防心血管意外，提高生活質(zhì)量。

綜上所述，AS的作用機制尚未明確，目前認為不穩(wěn)定斑塊的形成原因與炎癥、新生血管形成等多種機制密切相關(guān)。多種血清生物學(xué)標志物參與AS易損斑塊的作用機制，同時，普遍的臨床實用性可作為常規(guī)的檢測指標以評估AS斑塊的穩(wěn)定性，識別高危斑塊，降低急性心腦血管事件的風(fēng)險，對AS易損斑塊的臨床前期預(yù)防、治療及預(yù)后都打開了新的窗口，但目前的研究成果還缺乏某種具有高度專一性及靈敏性的檢測指標，有待進一步深入研究。

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