卵巢功能去勢(shì)在絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的應(yīng)用

白文輝

青海紅十字醫(yī)院乳腺外科（西寧 810000）

相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)2015年乳腺癌發(fā)病人數(shù)約為26.9萬(wàn)例，占女性惡性腫瘤發(fā)病人數(shù)的15%，病死率約為7萬(wàn)例/年，占女性惡性腫瘤死亡人數(shù)的7%［1］。隨著目前我國(guó)女性結(jié)婚及生育年齡的推遲，越來(lái)越多的年輕乳腺癌患者在治療過(guò)程中有保護(hù)卵巢功能的需求［2］。因此在治療疾病的同時(shí)尋求到一種針對(duì)卵巢功能保護(hù)的措施和方法，成為了提高乳癌患者生存質(zhì)量的主要問(wèn)題［3］。為具體探討卵巢功能去勢(shì)在絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中應(yīng)用的臨床價(jià)值，現(xiàn)選取118例確診為絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者作為研究對(duì)象納入本研究，作出具體分析如下，以期為臨床治療提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選取2016年1月至2018年1月118例確診為絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者作為研究對(duì)象，初始隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，排除脫落對(duì)象后，最終進(jìn)入研究的人數(shù)為觀察組58例，對(duì)照組58例。本研究經(jīng)過(guò)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有研究對(duì)象經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者；（2）所有研究對(duì)象臨床資料完整可靠，可以積極的配合治療及隨訪；（3）所有研究對(duì)象均為年齡在18歲到45歲之間的未絕經(jīng)婦女；（4）所有研究對(duì)象乳腺癌原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶病理經(jīng)免疫組化檢測(cè)雌激素受體陽(yáng)性，伴或不伴孕激素受體陽(yáng)性；（5）所有研究對(duì)象在確診轉(zhuǎn)移性乳腺癌后均接受解救化療，根據(jù)需要決定是否行放療；（6）所有研究對(duì)象出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性乳腺癌之前未接受過(guò)相應(yīng)內(nèi)分泌治療；（7）所有研究對(duì)象均對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有循環(huán)、消化、內(nèi)分泌、血液及其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病的患者；（2）伴有嚴(yán)重精神類(lèi)疾病的患者；（3）近3個(gè)月內(nèi)有接受過(guò)其他可能干擾本研究結(jié)果治療手段的患者；（4）在研究過(guò)程中依從性差或中途退出治療的患者。

1.2治療方法對(duì)照組研究對(duì)象接受常規(guī)化療。觀察組研究對(duì)象在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予戈舍瑞林（阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100315）皮下注射，3.6 mg/次，每次間隔28 d，治療5至6個(gè)周期。

1.3血液標(biāo)本采集所有研究對(duì)象入院確診后均于開(kāi)始治療前、治療后6個(gè)月以及治療后12個(gè)月的清晨空腹分別抽取靜脈血3 mL，靜置后離心15 min，速率為3 000 r/min，分離血清并置于-80℃環(huán)境下保存，做好時(shí)間標(biāo)記。待所有標(biāo)本采集完畢后進(jìn)行檢測(cè)。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1一般資料分別收集兩組研究對(duì)象的年齡、體質(zhì)量、激素受體狀態(tài)、病理類(lèi)型、轉(zhuǎn)移數(shù)目、轉(zhuǎn)移部位以及接受的解救化療方案等相關(guān)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，臨床資料搜集由我院專(zhuān)業(yè)醫(yī)師完成。

1.4.2療效判斷所有研究對(duì)象均于治療前、治療過(guò)程中、治療結(jié)束后以及隨訪過(guò)程中定期進(jìn)行影像學(xué)檢查以測(cè)量病灶情況。療效判斷采用WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［4］：（1）病灶消失判定為完全緩解；（2）病灶縮小面積大于50%判定為部分緩解；（3）病灶縮小面積在50%至25%之間，或增大面積小于25%判定為病變穩(wěn)定；（4）病灶增大面積大于25%，或出現(xiàn)了新發(fā)病灶判定為病變進(jìn)展。總有效病例數(shù)=完全緩解病例數(shù)+部分緩解病例數(shù)；疾病控制例數(shù)=完全緩解病例數(shù)+部分緩解病例數(shù)+病變穩(wěn)定病例數(shù)。

1.4.3相關(guān)激素水平檢測(cè)本研究納入的激素包括雌二醇（estradiol，E2）及卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH），試劑盒購(gòu)買(mǎi)于德國(guó)羅氏有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)E2及FSH水平。

1.4.4卵巢血流相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)所有研究對(duì)象均在月經(jīng)第5至7天接受卵巢血流相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)，排空膀胱后取截石位，采用GE-Vivid 7型彩超診斷儀將套有避孕套的探頭置入陰道內(nèi)，觀測(cè)卵巢間質(zhì)動(dòng)脈的峰值流速（peak systolic velocity，PSV）及阻力指數(shù)（resistance index，RI）。另選取50例健康體檢人人群作為正常人群的基線對(duì)照。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 17.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示，采用Pearson χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩數(shù)據(jù)間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組研究對(duì)象一般狀況比較兩組研究對(duì)象一般狀況中年齡、體質(zhì)量、激素受體狀態(tài)、病理類(lèi)型、轉(zhuǎn)移數(shù)目、轉(zhuǎn)移部位以及接受的解救化療方案相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明其具有基線可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組研究對(duì)象一般狀況比較Tab.1 Comparing of general status of two groups（n=58） ± s，例

表1 兩組研究對(duì)象一般狀況比較Tab.1 Comparing of general status of two groups（n=58） ± s，例

項(xiàng)目年齡（歲）體質(zhì)量（kg）激素受體狀態(tài)ER（+）PR（+）ER（+）PR（-）病理類(lèi)型浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌浸潤(rùn)性小葉癌髓樣癌炎性乳癌轉(zhuǎn)移數(shù)目1個(gè)2個(gè)及以上轉(zhuǎn)移部位淋巴結(jié)胸壁皮膚肺肝骨解救化療方案CAF TAC DA NFL觀察組41.72±5.32 61.23±8.42 49 9 50 4 2 2 3 8 20 10 14 17 8 9 2 0 18 13 7對(duì)照組40.88±5.79 60.32±9.01 50 8 48 5 3 2 3 9 19 12 16 15 7 8 2 2 17 13 6 t/χ2值0.64 0.55 51.28 54.21 55.38 57.29 53.29 P值0.53 0.61 0.53 0.41 0.38 0.33 0.47

2.2兩組研究對(duì)象療效比較兩組研究對(duì)象經(jīng)過(guò)治療后療效相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組總有效率（44.83%）較對(duì)照組總有效率（32.76%）高，觀察組疾病控制率（60.34%）較對(duì)照組疾病控制率（44.83%）高。見(jiàn)表2。

表2 兩組研究對(duì)象療效比較Tab.2 Comparing of curative effect of two groups（n=58）例

2.3 兩組研究對(duì)象相關(guān)激素水平比較兩組研究對(duì)象治療前FSH及E2水平相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療6個(gè)月后兩組研究對(duì)象FSH及E2水平較治療前均有所下降，且兩組研究對(duì)象治療后FSH及E2水平相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組FSH及E2水平均較對(duì)照組高；治療12個(gè)月后觀察組研究對(duì)象FSH及E2水平較治療6個(gè)月時(shí)有所升高，而對(duì)照組研究對(duì)象FSH及E2水平較治療6個(gè)月時(shí)無(wú)明顯改變。見(jiàn)表3和圖1。

表3 兩組研究對(duì)象相關(guān)激素水平比較Tab.3 Comparing of associated hormone levels of two groups（n=58） ± s

表3 兩組研究對(duì)象相關(guān)激素水平比較Tab.3 Comparing of associated hormone levels of two groups（n=58） ± s

項(xiàng)目治療前FSH（mIU/mL）E2（pg/mL）治療6個(gè)月后FSH（mIU/mL）E2（pg/mL）治療12個(gè)月后FSH（mIU/mL）E2（pg/mL）觀察組6.56±1.24 179.34±12.38 4.30±0.58 132.48±7.49 5.77±0.31 141.30±9.38對(duì)照組6.44±1.31 177.45±13.20 3.39±0.75 76.49±6.50 3.31±0.64 75.32±7.01 t值0.62 0.71 2.58 2.70 2.65 2.68 P值0.55 0.47 0.01 0.00 0.00 0.00

2.4 兩組研究對(duì)象卵巢血流相關(guān)指標(biāo)的比較經(jīng)測(cè)量正常人群PSV為（8.83± 0.84）cm/s，RI為1.77±0.23。兩組研究對(duì)象治療前PSV及RI相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療6個(gè)月及12個(gè)月后兩組研究對(duì)象PSV較治療前均有所下降，且兩組研究對(duì)象治療后PSV相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組PSV均較對(duì)照組低；治療6個(gè)月及12個(gè)月后兩組研究對(duì)象RI較治療前均有所上升，且兩組研究對(duì)象治療后RI相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組RI均較對(duì)照組高。見(jiàn)表4。

圖1 兩組研究對(duì)象相關(guān)激素水平比較Fig.1 Comparison of hormone levels between the two groups

表4 兩組研究對(duì)象卵巢血流相關(guān)指標(biāo)的比較Tab.4 Comparing of ovarian perfusion relevant indicators of two groups ± s

表4 兩組研究對(duì)象卵巢血流相關(guān)指標(biāo)的比較Tab.4 Comparing of ovarian perfusion relevant indicators of two groups ± s

項(xiàng)目治療前PSV（cm/s）RI治療6個(gè)月后PSV（cm/s）RI治療12個(gè)月后PSV（cm/s）RI觀察組（n=58）20.33±2.29 0.66±0.15 11.28±1.15 1.47±0.37 9.37±0.93 1.71±0.39對(duì)照組（n=58）20.48±2.35 0.65±0.16 14.96±0.51 1.17±0.28 11.93±0.87 1.37±0.28 t值0.60 0.55 2.65 2.61 2.70 2.73 P值0.57 0.61 0.00 0.01 0.00 0.00

3 討論

乳腺癌目前已成為威脅女性身心健康的最主要腫瘤之一，發(fā)病率居女性惡性腫瘤的第一位［5］，且呈現(xiàn)出年輕化趨勢(shì)，國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)約四分之一乳腺癌患者處于絕經(jīng)前期［6］，在國(guó)內(nèi)則約超過(guò)了半數(shù)乳腺癌患者處于絕經(jīng)前期［7］。隨著女性癌癥患者生存率的逐步提高，目前在乳腺癌的輔助治療手段上，主要包括化療及手術(shù)去勢(shì)治療。臨床上化療可使乳腺癌患者獲益是肯定的，但同時(shí)也損害了患者的卵巢功能，這一醫(yī)源性損傷可誘發(fā)絕經(jīng)前婦女卵巢功能減退，導(dǎo)致提前閉經(jīng)以及不育，對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生了不利影響［8］，手術(shù)治療則為不可逆的有創(chuàng)性手段，患者的接受度較低［9］。目前在學(xué)界已公認(rèn)乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展與雌激素有著密切的關(guān)系，若對(duì)雌激素進(jìn)行阻斷則可有效遏制乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，并且誘導(dǎo)腫瘤的自身凋亡［10］。藥物去勢(shì)是指通過(guò)藥物作用的手段抑制患者卵巢功能，在避免手術(shù)對(duì)生物體的直接損傷作用的條件下達(dá)到與手術(shù)去勢(shì)相同的效果［11］。

戈舍瑞林是常用的促黃體激素釋放激素類(lèi)藥物，其結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性促黃體激素釋放激素類(lèi)似，可與垂體前葉促黃體激素釋放激素受體結(jié)合［12］。有學(xué)者提出戈舍瑞林治療乳腺癌取得的治療效果與手術(shù)去勢(shì)的療效相當(dāng)，可以有效取代手術(shù)卵巢去勢(shì)的傳統(tǒng)手段［13］。有學(xué)者提出戈舍瑞林作為一種可逆性卵巢功能抑制劑，當(dāng)研究對(duì)象停止使用該藥物1年以后，90%的研究對(duì)象月經(jīng)復(fù)潮，其平均復(fù)潮時(shí)間為 5 個(gè)月［14］。HACKSHAW 等［15］對(duì)乳腺癌患者長(zhǎng)達(dá)12年的研究隨訪結(jié)果中顯示，針對(duì)不同治療方案的乳腺癌患者加用戈舍瑞林后，可使其死亡風(fēng)險(xiǎn)降低2.6%至8.5%。但同時(shí)需警惕乳腺癌患者卵巢功能的恢復(fù)可能會(huì)刺激隱匿性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，尤其是激素敏感類(lèi)型的腫瘤，從而誘發(fā)新發(fā)病灶或加重原有疾?。?6］。

在治療效果上接受戈舍瑞林皮下注射的患者總有效率（44.83%）及疾病控制率（60.34%）均較常規(guī)化療組的總有效率（32.76%）和疾病控制率（44.83%）高，說(shuō)明卵巢功能去勢(shì)在絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中應(yīng)用具有較好的臨床療效。本研究中納入的FSH及E2是評(píng)價(jià)卵巢功能的直觀指標(biāo)。當(dāng)卵巢功能衰退時(shí)，抑制素分泌減少，解除了其對(duì)FSH分泌的抑制，F(xiàn)SH的水平隨之升高［17］，E2水平則是隨著FSH水平波動(dòng)而波動(dòng)的下游激素。本研究結(jié)果表明治療6個(gè)月后兩組研究對(duì)象FSH及E2水平較治療前均有所下降，且接受戈舍瑞林皮下注射的患者較常規(guī)化療組FSH及E2水平高。但治療12個(gè)月后觀接受戈舍瑞林皮下注射的患者FSH及E2水平較治療6個(gè)月時(shí)有所升高，而接受常規(guī)化療的對(duì)照組FSH及E2水平較治療6個(gè)月時(shí)無(wú)明顯改變。這說(shuō)明戈舍瑞林通過(guò)抑制垂體分泌卵泡刺激素來(lái)抑制卵巢雌二醇的合成，在化療期間通過(guò)抑制卵巢功能，可以達(dá)到減輕化療藥物對(duì)卵巢的損害的作用，從而達(dá)到保護(hù)卵巢功能的目的，并且這種作用是可逆的。卵巢血流變化可用來(lái)評(píng)估卵巢功能［18］，卵巢的血液供應(yīng)來(lái)自于子宮動(dòng)脈的上行支以及卵巢動(dòng)脈，為卵泡及黃體提供營(yíng)養(yǎng)，使其充分發(fā)育后產(chǎn)生激素［19］。本研究中選取的PSV可以反映卵巢的儲(chǔ)備功能，RI則可反映卵巢收縮期峰值流速與舒張期低值流速的比值，兩者聯(lián)合檢測(cè)可較好的反應(yīng)卵巢的血流情況，且血流情況可作為評(píng)估治療后卵巢功能的有效指標(biāo)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療6個(gè)月及12個(gè)月后均為接受戈舍瑞林皮下注射的患者較常規(guī)化療組的患者卵巢血流相關(guān)指標(biāo)呈現(xiàn)較好的狀態(tài)，說(shuō)明戈舍瑞林可在一定程度上保護(hù)卵巢的血流供應(yīng)，保護(hù)卵巢功能，這對(duì)于有維持正常月經(jīng)周期及生育功能的女性患者來(lái)說(shuō)無(wú)疑是意義重大的。

綜上所述，卵巢功能去勢(shì)在絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中應(yīng)用不僅具有較好的療效，而且能有效預(yù)防化療引起的卵巢功能損傷，具有保護(hù)卵巢功能的作用，從而提高患者的生存質(zhì)量。對(duì)于其他有保留生育功能需求的激素相關(guān)性腫瘤女性患者，戈舍瑞林也有可能可以作為一種新的選擇及研究方向。同時(shí)本研究由于納入的研究樣本局限于1所醫(yī)院，很多結(jié)果無(wú)法通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)差異。且本研究針對(duì)相關(guān)激素的檢測(cè)只選取了治療前、治療6個(gè)月后以及治療12個(gè)月后的3個(gè)時(shí)間點(diǎn)，無(wú)法繪制出完整的激素水平變化曲線從而更為明確的掌握相關(guān)的病生理機(jī)制，本課題研究小組將在后期的研究中對(duì)此進(jìn)行深入探討。