急性冠脈綜合征關(guān)聯(lián)生化標(biāo)記物的研究進(jìn)展

摘 要：急性冠狀動脈綜合征是冠心病的一種嚴(yán)重類型，是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲，繼發(fā)不同程度閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征，易損斑塊、冠脈腔內(nèi)血栓形成在ACS病程進(jìn)展扮演重要角色。臨床更迫切需要能在心肌損傷之前快速反映嚴(yán)重心肌缺血的標(biāo)記物。本文旨在綜述P選擇素和超敏CRP等ACS關(guān)聯(lián)生化標(biāo)記物的研究進(jìn)展，此類標(biāo)記物因為與冠脈VP破裂和腔內(nèi)血栓密切相關(guān)，引起血運(yùn)的終止，導(dǎo)致惡性不良事件，所以能有助于方便快捷判斷ACS預(yù)后和危險分層。隨著檢測技術(shù)改良，生化標(biāo)記物更易于檢測，我們應(yīng)該聯(lián)合檢測多種指標(biāo)，運(yùn)用多種危險分層方法科學(xué)綜合判斷ACS危險性，才能正確指導(dǎo)ACS個體化診治。

關(guān)鍵詞：急性冠狀動脈綜合征；標(biāo)記物；危險分層

中圖分類號：R541.4 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.20.008

文章編號：1006-1959（2018）20-0023-04

Abstract：Acute coronary syndrome is a serious type of coronary heart disease. It is a group of clinical syndrome，which is characterized by rupture or invasion of coronary atherosclerotic plaque and secondary occlusion thrombosis.Intracoronary thrombosis plays an important role in the progression of ACS.There is an urgent need for markers that can quickly reflect severe myocardial ischemia before myocardial injury.The purpose of this article is to review the research progress of P-selectin and hypersensitive CRP related biochemical markers of ACS.These markers are closely related to the rupture of coronary VP and intraluminal thrombus，which lead to the termination of blood circulation and lead to malignant adverse events.So it can help to judge the prognosis and risk stratification of ACS conveniently and quickly.With the improvement of detection technology and the easier detection of biochemical markers，we should jointly detect a variety of indicators and use a variety of risk stratification methods to scientifically and synthetically judge the risk of ACS in order to correctly guide the individualized diagnosis and treatment of ACS.

Key words：Acute coronary syndrome；Markers；Risk stratification

目前，冠心?。╟oronary heart disease，CHD）是威脅人類健康的常見疾病及致死的主要原因之一。急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是冠心病的一種嚴(yán)重類型，是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲，繼發(fā)不同程度閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征，包括從不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina pectoris，UA）、非ST段抬高型急性心肌梗死（non ST segment elevation acute myocardial infarction，NSTEMI）和ST段抬高型急性心肌梗死（ST segment elevation acute myocardial infarction，STEMI）等一系列病理生理狀態(tài)，其基礎(chǔ)是冠脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定，發(fā)生破裂引起血栓形成，不同程度堵塞病變血管，從而導(dǎo)致不同程度的心肌缺血損傷。易損斑塊（vulnerable plaque，VP）是ACS的罪犯因子，比冠脈狹窄程度及病變范圍更能反映ACS發(fā)生急性冠脈事件的可能性，因此，尋找能反映VP特點的特異性心血管生化標(biāo)記物，可早期識別VP并預(yù)防其進(jìn)展對降低ACS的發(fā)生率、致殘率和病死率具有極重要的意義。VP和冠脈腔內(nèi)血栓形成在ACS病程進(jìn)展扮演重要角色。當(dāng)冠脈供血不夠心肌代謝的所需，就引起心肌急劇而暫時的缺血缺氧時，即可發(fā)生心絞痛。當(dāng)冠脈粥樣硬化造成一支或多支血管管腔狹窄和心肌血供不足，血供急劇減少或中斷引起心肌急性嚴(yán)重而持久缺血，即發(fā)生急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）[1-4]。

ACS患者癥狀主要是胸痛，還有胸悶、心前區(qū)壓榨感、心慌、后背部疼痛、暈厥等，嚴(yán)重還導(dǎo)致惡性心律失常、心力衰竭、甚至猝死。如果能正確預(yù)測危險分層及時采取正確恰當(dāng)?shù)闹委煼绞?，則可提高診療效率，節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用，減輕并發(fā)癥，改善預(yù)后，降低病死率。當(dāng)上述癥狀的ACS患者就診時，是否能夠快速準(zhǔn)確地判斷出嚴(yán)重心肌缺血很關(guān)鍵，特別是那些胸痛時心電圖正常并無AMI證據(jù)的患者，原有臨床檢測指標(biāo)如心電圖、心肌損傷標(biāo)記物和普通影像學(xué)技術(shù)都不是心肌缺血早期診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。其中心電圖的靈敏度一般低于50%；肌酸激酶CK、肌酸激酶同工酶CK-MB的特異性較差，在橫紋肌也存在；肌鈣蛋白cTnT、cTnI的特異性最高，在不可逆的嚴(yán)重心肌細(xì)胞損害后6～12 h后才能被檢到升高；作為診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”的冠狀動脈造影術(shù)，不但費(fèi)用高而且在廣大基層醫(yī)院尚未普及，因此，臨床更迫切需要能在心肌損傷前快速反映嚴(yán)重心肌缺血的標(biāo)記物[3-5]。

血液中與ACS發(fā)生進(jìn)發(fā)展、病理生理變化、診斷、治療和預(yù)后相關(guān)生化標(biāo)記物的研究熱點[1]。本文目的是綜述P選擇素和超敏CRP等ACS關(guān)聯(lián)生化標(biāo)記物研究進(jìn)展，這些標(biāo)記物因為與冠脈VP破裂和腔內(nèi)血栓形成關(guān)聯(lián)，引起血運(yùn)終止，導(dǎo)致惡性不良事件，所以有助于方便快捷判斷ACS預(yù)后和危險分層，指導(dǎo)胸痛鑒別診斷，科學(xué)高效選擇利用冠脈介入和血運(yùn)重建醫(yī)療資源，防止惡性冠脈事件發(fā)生。

1 P選擇素

1.1 P選擇素的生物學(xué)特性 P選擇素（P-selectin）是一種主要分布在血管內(nèi)皮細(xì)胞Weibe-lPalade小體膜及血小板α顆粒膜上的糖蛋白，當(dāng)受到組織胺、凝血酶和鈣離子載體的刺激后，P選擇素在質(zhì)膜上迅速表達(dá)，缺氧再氧化或氧自由基也可誘導(dǎo)表達(dá)。P選擇素能介導(dǎo)粒細(xì)胞和單核細(xì)胞滾動、血小板與粒細(xì)胞和單核細(xì)胞黏附，在血栓形成中起始動作用，加快單核細(xì)胞與缺損處血小板粘附，促使纖維沉積；P選擇素能促使組織因子釋放，全過程促進(jìn)整個反應(yīng)，加速組裝止血所需的各種細(xì)胞成分；P選擇素還能促進(jìn)直接血小板粘合。總而言之，P選擇素促進(jìn)血小板的聚集和粘附，在血栓形成中扮演重要角色。多項研究表明[5-7]，P選擇素與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，也是一種反映血小板活化狀態(tài)的新型生物標(biāo)記物。

1.2 P選擇素與ACS 研究表明[6-9]，P選擇素為臨床中反映血小板激活和釋放特異性指標(biāo)，血小板激活和釋放能夠促進(jìn)冠狀動脈血栓發(fā)生，與動脈粥樣硬化病變程度相關(guān)，促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展。P選擇素升高時ACS患者機(jī)體內(nèi)血小板激活和釋放水平較明顯，血栓形成風(fēng)險高，導(dǎo)致冠狀動脈不同程度堵塞引起心肌缺血缺氧，ACS病情進(jìn)展惡化出現(xiàn)主要不良心血管事件（MACE）包括嚴(yán)重心律失常、心肌梗死、心源性死亡等。

2超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）

2.1 hs-CRP的生物學(xué)特性 C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）是肝臟合成的一種全身性炎癥反應(yīng)急性期的標(biāo)記物，生理狀態(tài)以微量形式存在于血清中。當(dāng)機(jī)體受到炎性刺激時由肝細(xì)胞大量合成能反映上游炎癥因子活性的CRP，直接激活補(bǔ)體，能誘導(dǎo)粘附分子和組織因子的表達(dá)，能促進(jìn)內(nèi)皮、巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)并促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶分泌，能聚集巨噬細(xì)胞到血管壁。hs-CRP是采用超敏感檢測技術(shù)提高靈敏度和準(zhǔn)確度才準(zhǔn)確檢測到的低濃度CRP，hs-CRP因為靈敏度比CRP高而得以廣泛應(yīng)用，是炎癥狀態(tài)的靈敏指標(biāo)，已被臨床廣泛應(yīng)用于心血管疾病、新生兒細(xì)菌感染、腎移植等病情評估[6，7]。

2.2 hs-CRP與ACS 冠脈壁的炎癥反應(yīng)促進(jìn)粥樣硬化和血栓形成，斑塊內(nèi)炎癥細(xì)胞及其產(chǎn)物對粥樣斑塊脂質(zhì)中心的擴(kuò)大、纖維組織完整性的破壞和細(xì)胞外基質(zhì)的降解等起重要作用。研究證實[5，7，9]，hs-CRP在AMI老年患者中，CRP升高者預(yù)后不佳；hs-CRP水平與梗死面積、心功能缺損程度正相關(guān)，是AMI病變程度的指標(biāo)之一，hs-CRP水平在ACS患者中明顯高于對照組，同時ACS組中AMI亞組的Hs-CRP水平也明顯高于UA亞組，這說明ACS可以刺激CRP的大量表達(dá)，表達(dá)量也與心肌壞死損傷的程度密切相關(guān)，顯示hs-CRP能用來預(yù)測ACS發(fā)生的風(fēng)險及程度。VP和冠脈血栓形成是ACS進(jìn)展重要病理過程，CRP 參與這過程，是一種危險分層的標(biāo)志物。冠脈斑塊炎癥反應(yīng)促進(jìn)斑塊破裂和不穩(wěn)定，在VP的形成過程中，CRP補(bǔ)體復(fù)合物和泡沫細(xì)胞等沉積在動脈壁內(nèi)，CRP和脂蛋白結(jié)合成復(fù)合體能激活補(bǔ)體系統(tǒng)，產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)，釋放氧自由基，造成血管痙攣內(nèi)膜損傷及VP脫落，加重動脈粥樣硬化所致的管腔狹窄，冠脈供血不足，ACS加重，因此，hs-CRP水平與冠脈供血不足嚴(yán)重程度及AMI的發(fā)生及預(yù)后密切相關(guān)，可作為AMI的獨立預(yù)測因子。

3 B型尿鈉肽（BNP）

3.1 BNP的生物學(xué)特性 BNP又稱腦利鈉肽，是由心室肌細(xì)胞合成和分泌的生物學(xué)活性天然激素，主要在心室表達(dá)，腦組織也有但少。心肌細(xì)胞所分泌的BNP先以108個氨基酸組成的前體形式存在，當(dāng)心肌細(xì)胞拉伸時，在活化酶催化下裂解為無活性直線多肽NT-proBNP和活性環(huán)狀多肽BNP，釋放入血調(diào)節(jié)心臟功能。當(dāng)左心衰時，室壁張力升高，心肌細(xì)胞拉伸，BNP迅速生成釋放入血導(dǎo)致外周血BNP水平升高。BNP作為心衰定量標(biāo)記物，BNP低于100 pg/ml可排除心衰。BNP能反映左室收縮功能障礙、左室舒張功能障礙、瓣膜功能障礙和右室功能障礙等情況[10]。

3.2 BNP與ACS 當(dāng)心肌急性缺血時，收縮力下降，心室肌負(fù)荷增加和室壁張力改變，心肌細(xì)胞拉伸，促進(jìn)BNP的分泌，外周血BNP水平升高，BNP水平已作為心肌缺血標(biāo)志物。劉子源等[11]回顧性研究表明，ACS 患者3個月內(nèi)發(fā)生MACE組的NT-proBNP高于無MACE組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。另外，國外學(xué)者Rahman MM研究cohort study表明[12]，BNP≥135 pg/ml的新診斷UA、AMI患者3個月內(nèi)死亡率顯著高于對照組，AMI中BNP水平越高，說明患者預(yù)后越差，死亡率越高，BNP能夠評價ACS的近期預(yù)后。劉文嫻等研究表明[16]，NSTE-ACS患者NT-proBNP水平越高，全球急性冠狀動脈事件（global registration of acute coronary events，GRACE）積分越高，NT-proBNP的檢測能夠?qū)STE-ACS患者進(jìn)行早期、快速的危險度分層，基線NT-proBNP明顯升高的NSTE-ACS患者，其在隨訪期發(fā)生MACE的危險度增加，NT-proBNP是NSTE-ACS患者近期發(fā)生MACE的預(yù)測因素[13，14]。

4胎球蛋白A（Fetuin A）

4.1 Fetuin A的生物學(xué)特性 Fetuin A由是一種肝臟合成的能調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、誘導(dǎo)胰島素抵抗和抑制細(xì)胞組織異常鈣化的多功能糖蛋白，可對抗促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，主要普遍大量分布于細(xì)胞外液 [15，16]。

4.2 Fetuin A與ACS 冠脈壁的炎癥反應(yīng)促進(jìn)粥樣硬化和血栓形成，F(xiàn)etuin A具有強(qiáng)效抗炎性，因此有助于維護(hù)VP穩(wěn)定和防止血栓形成。Afsar CU等研究表明[15]，ACS患者Fetuin A水平明顯低于健康對照組，多因素Logistic回歸分析顯示，F(xiàn)etuin A水平與ACS病變程度呈負(fù)相關(guān)。Lim P等研究表明[16]，在法國NSTEMI或NSTEMI登記中，對754例MI觀察病后1年進(jìn)行隊列研究，發(fā)現(xiàn)總體心血管死亡率為10%，但低Fetuin A組死亡率為17%，低Fetuin A伴高CRP組死亡率為23%，對GRACE風(fēng)險評分進(jìn)行多因素分析顯示，低Fetuin A伴高CRP組仍然與預(yù)后相關(guān)，低Fetuin A聯(lián)合或不聯(lián)合伴高CRP的ACS的心血管死亡率均高于ACS總體心血管死亡率，反映Fetuin A能作為ACS危險分層的標(biāo)志物。

5糖原磷酸化酶BB型（GPBB）

5.1 GPBB的生物學(xué)特性 糖原磷酸化酶（glycogen phosphorylase，GP）作為糖原分解反應(yīng)的關(guān)鍵酶，催化糖原分解起始反應(yīng)，使糖原轉(zhuǎn)化為G-1-P，為肌肉收縮提供能量來源。GP存在三種功能與免疫學(xué)特性各不相同的同功酶：GPBB（心肌、腦型）、GPMM（肌型）和GPLL（肝型）。GPBB存在于心肌細(xì)胞及腦細(xì)胞中，心肌細(xì)胞GPPP比腦細(xì)胞多許多。心肌細(xì)胞中雖同時存在GPBB和GPMM，但是GPBB占絕多數(shù)，GPMM含量極低。GPBB在生理條件下以同亞基組成的二聚體形式存在，具有高度心肌特異性結(jié)構(gòu)。正常生理狀態(tài)下，GPBB在心肌細(xì)胞內(nèi)以糖原復(fù)合物的形式和肌漿網(wǎng)結(jié)合[17]。

5.2 GPBB與ACS 心肌細(xì)胞缺血缺氧降低線粒體內(nèi)呼吸鏈酶系活性，抑制氧化磷酸化，使ATP生成減少，然而心肌活動繼續(xù)消耗ATP，使ATP儲備急劇減少，糖原隨即分解[17，18]。因為在糖原氧化分解中GPBB作用重要，所以對缺血性心肌損傷高度敏感，能應(yīng)用于缺血性心肌損傷及AMI早期診斷。生理狀態(tài)外周血GPBB含量極少難以檢測到，當(dāng)心肌缺血缺氧時心肌細(xì)胞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)改變，大量GPBB入血，就能夠檢測到血清GPBB水平升高。Lillpopp L等研究表明[17]，隨訪6個月，高水平GPBB的ACS的再次住院血運(yùn)重建、AMI、死亡等事件發(fā)生率均高于對照組。Bozkurt S等研究表明[19]，對入院1 h內(nèi)ACS患者采血檢測GPBB濃度，隨訪觀察高水平（>10 ng/ml）組的UA發(fā)生AMI、UA發(fā)生死亡、AMI發(fā)生死亡均明顯高于對照組。

6白介素-10（IL-10）

6.1 IL-10的生物學(xué)特性 IL-10是一種響應(yīng)于炎癥刺激由巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、其他炎性細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、血管細(xì)胞產(chǎn)生的可溶性短效蛋白，是具有多種免疫調(diào)節(jié)活性的細(xì)胞因子，與 IL-10 受體（IL-10R）結(jié)合，能抑制系列炎癥反應(yīng)。IL-10具有強(qiáng)效抗炎作用，抑制巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和粘附分子活化，阻礙促炎細(xì)胞因子合成，阻礙趨化因子釋放和金屬蛋白酶遷移，減緩長時間炎癥刺激的細(xì)胞增殖。IL-10在的炎癥反應(yīng)中起反調(diào)節(jié)作用，防止巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和促炎細(xì)胞因子共同作用下引發(fā)動脈斑塊破裂，在抗動脈粥樣硬化和穩(wěn)定斑塊方面起重要作用[20，21]。

6.2 IL-10與ACS ACS導(dǎo)致不良事件主要是在動脈粥樣硬化基礎(chǔ)上，血管壁復(fù)雜嚴(yán)重炎癥反應(yīng)作用使VP易損性增加，血清IL-10水平的降低顯示VP易損性增加，也預(yù)示ACS預(yù)后差。Chalikias GK等[20]研究表明，與健康對照組相比，ACS中IL-10水平低下而促炎因子顯著升高組預(yù)后差，IL-10降低預(yù)示VP不穩(wěn)定型增加，急性缺血事件發(fā)生率高預(yù)后不佳。李巧汶等[21]研究表明，低濃度IL-10的ACS患者，VP易損因素強(qiáng)或維持VP穩(wěn)定性因素弱，近期冠脈事件發(fā)生率高預(yù)后差。

7 總結(jié)

隨著檢測技術(shù)改良，P選擇素、hs-CRP、BNP、Fetuin A、GPBB、IL-10等標(biāo)志物越便于檢測，為探討其在心血管事件發(fā)生發(fā)展中的作用夯實基礎(chǔ)，有利于評估ACS疾病嚴(yán)重程度、科學(xué)預(yù)測ACS發(fā)生心血管事件危險性并進(jìn)行危險分層、正確指導(dǎo)合理選擇醫(yī)療資源及時治療。臨床實踐中，ACS的危險性會隨疾病本身演變及給予的治療而變化，危險分層必須動態(tài)調(diào)整。在ACS預(yù)后風(fēng)險評估方法中，無論是來源于臨床試驗、注冊研究、診療指南的生化標(biāo)記物，其產(chǎn)生都有其特定環(huán)境和適用人群，單一標(biāo)記物還受敏感性和特異性局限，因此，我們應(yīng)該聯(lián)合檢測多種指標(biāo)，運(yùn)用多種危險分層方法科學(xué)綜合判斷ACS危險性，才能正確指導(dǎo)ACS個體化診治。

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收稿日期：2018-8-24；修回日期：2018-9-8

編輯/楊倩