國(guó)產(chǎn)紫杉醇藥涂球囊治療下肢動(dòng)脈粥樣硬化閉塞癥的早期臨床療效評(píng)估

王鵬， 管宇珩， 包晗， 毛景松， 張曦彤， 徐克

下肢動(dòng)脈粥樣硬化閉塞癥(Arteriosclerosis obliterans，ASO)是指下肢動(dòng)脈由于粥樣硬化病變引起的管腔進(jìn)行性狹窄或閉塞，是最常見的一種外周動(dòng)脈病變(peripheral artery disease，PAD)，在老年人群中的發(fā)病率非常高[1]。近年來隨著高血壓、糖尿病以及高脂血癥發(fā)病率的升高，ASO逐漸成為世界范圍內(nèi)老年人群的健康隱患。腔內(nèi)治療是目前公認(rèn)的治療ASO的主流方法[2-3]，傳統(tǒng)的經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(percutaneous transluminal angioplasty，PTA)和經(jīng)皮血管腔內(nèi)支架植入術(shù)(percutaneous intravascular stent implantat，PISI)雖已在臨床運(yùn)用多年，但術(shù)后血管再狹窄和支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR)已成為ASO腔內(nèi)治療的瓶頸。為了克服術(shù)后在狹窄的問題，近年來發(fā)展了藥涂球囊(drug-coated balloon，DCB)技術(shù)，它能將抗血管內(nèi)膜增生的藥物(如紫杉醇)附著在血管壁上，從而減少血管再狹窄的發(fā)生率[4-5]。盡管國(guó)內(nèi)外已有大樣本隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)DCB在靶病變血管通暢率及血運(yùn)重建方面有良好的療效[6,7]，但是國(guó)產(chǎn)紫杉醇藥涂球囊對(duì)于不同長(zhǎng)度股-腘動(dòng)脈的粥樣硬化性閉塞的治療效果及安全性尚有待觀察。本研究旨在對(duì)使用國(guó)產(chǎn)紫杉醇藥涂球囊治療的股-腘動(dòng)脈粥樣硬化性閉塞患者進(jìn)行隨訪觀察，評(píng)估其在治療的有效性及安全性。

材料與方法

1.病例資料

回顧性分析2017年7月-2017年12月在我科使用國(guó)產(chǎn)紫杉醇藥涂球囊治療的22例股-腘動(dòng)脈粥樣硬化閉塞癥患者的病例資料。其中，男14例，女8例，年齡(70.3±10.5)歲。心臟射血分?jǐn)?shù)(63.32±6.06)， 踝肱指數(shù)(ankle brachial index，ABI)為(0.39±0.18)。Rutherford分級(jí)：2級(jí)5例，3級(jí)5例，4級(jí)3例，5級(jí)9例。合并糖尿病11例、高血脂6例、高血壓13例。既往有吸煙史11例、腦梗死病史3例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)CTA或MRA證實(shí)病變血管為股淺動(dòng)脈和(或)膝上腘動(dòng)脈。②有明確的相關(guān)臨床癥狀，如患肢麻涼感、跛行、靜息痛、皮膚破潰或Rutherford 分級(jí)為 2～5級(jí)。③由血管造影明確靶血管病變?yōu)樵l(fā)性或支架內(nèi)再狹窄病變，且為單一病變、聯(lián)合病變或串聯(lián)病變；靶血管狹窄程度>75%，病變總長(zhǎng)度為40～280 mm。④參照血管直徑≥4 mm且≤7 mm。⑤如果受試者在初次手術(shù)期間患有需治療的同側(cè)髂動(dòng)脈疾病，要求病變段血管狹窄或閉塞的長(zhǎng)度≤100 mm，必須在 SFA/PPA治療靶血管病變之前成功再通且不得使用DCB和藥物涂層支架(DES)。⑥血管造影顯示遠(yuǎn)端有充分血流供應(yīng)足部。⑦簽訂患者知情同意書并標(biāo)署日期。⑧預(yù)期壽命至少達(dá)12個(gè)月。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者拒絕使用藥涂球囊或不同意參與隨訪。②對(duì)對(duì)比劑、紫杉醇以及抗凝、抗血小板等藥物有嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。③住院前3個(gè)月內(nèi)發(fā)生腦卒中或心電圖顯示有ST段抬高型心肌梗死(STEMI)。④大便潛血試驗(yàn)陽(yáng)性或其它臟器有活動(dòng)性出血。⑤介入手術(shù)前30 d內(nèi)接受過任何重大外科手術(shù)，如心臟、胸部或腹部外科手術(shù)。⑥導(dǎo)絲不能成功穿過靶病變或手術(shù)失敗。⑦球囊(普通球囊和藥涂球囊)擴(kuò)張后靶血管出現(xiàn)夾層，或狹窄程度仍然>50%需補(bǔ)救性置入支架。⑧癥狀與檢查指標(biāo)不相符。

2.研究方法

術(shù)前準(zhǔn)備：所有入組患者入院后完善相關(guān)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查，評(píng)估手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后，并接受擴(kuò)管(前列地爾)和“雙抗”(阿司匹林+氯吡格雷或阿司匹林+西洛他唑)治療3天。

使用Siemens Artis DTA血管造影機(jī)，造影時(shí)參數(shù)為71.4 kV、51880.0 mAs，透視參數(shù)為73.5 kV、1273.5 mAs。手術(shù)過程：常規(guī)Seldinger法股動(dòng)脈穿刺成功后，對(duì)患肢進(jìn)行血管造影以明確病情，由一位主任醫(yī)師和一位主治醫(yī)師反復(fù)研究血管造影表現(xiàn)后，共同判斷病變血管的范圍和狹窄程度，確定球囊的型號(hào)。在進(jìn)行下一步操作前，對(duì)所有入組患者行血液肝素化處理(劑量0.5～0.6 mg/kg)，如果手術(shù)時(shí)間大于2 h，則再補(bǔ)充一次肝素，劑量為首次劑量的一半。隨后，使用普通球囊進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張，預(yù)擴(kuò)張維持時(shí)間為2～3 min，然后使用國(guó)產(chǎn)先瑞達(dá)藥涂球囊進(jìn)行擴(kuò)張，該球囊以紫杉醇涂層作為抗增生劑，以硬脂酸鎂做載體基質(zhì)，為避免目標(biāo)區(qū)域丟失，DCB的長(zhǎng)度應(yīng)超過靶病變近、遠(yuǎn)端各10 mm。此球囊僅能單次使用，當(dāng)治療過程中需要多個(gè)球囊連續(xù)擴(kuò)張時(shí)，每2個(gè)球囊之間需要有1 cm的重疊，藥涂球囊擴(kuò)張時(shí)間為3～5 min。上述病變長(zhǎng)度、狹窄程度以及球囊型號(hào)和擴(kuò)張后效果等見表2。

術(shù)后隨訪：術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月和12個(gè)月時(shí)分別對(duì)患者進(jìn)行隨訪，隨訪內(nèi)容包括下肢動(dòng)脈CTA或多普勒血管超聲檢查和電話隨訪了解患者癥狀的緩解程度，隨訪截止時(shí)間根據(jù)患者在術(shù)后6個(gè)月時(shí)的靶血管一期通暢率、Rutherford分級(jí)、再次入院治療以及癥狀緩解等情況來確定。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。所有計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示，計(jì)數(shù)資料以百分比表示。患者ABI值在手術(shù)前后的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。

結(jié) 果

1.一般資料、手術(shù)操作分析

22例中原發(fā)性股淺動(dòng)脈狹窄或閉塞者19例(86.4%)，股淺動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄患者3例(13.6%)；7例(31.8%)患者可見病變累及腘動(dòng)脈。靶血管病變累及的長(zhǎng)度為(122.56±70.44) mm。流出道數(shù)量為1個(gè)的11例(50.0%)，2個(gè)的6例(27.3%)，3個(gè)的5例(22.7%)。治療前靶血管最小管腔直徑(0.25±0.42) mm，管腔狹窄率92.27%±11.93%。所有患者在使用藥涂球囊前均使用非藥涂球囊(uncoated balloon，UCB)進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張，UCB的直徑為(4.32±0.48) mm，長(zhǎng)度為(95.00±35.02) mm，壓力為(8.95±1.00)個(gè)大氣壓。預(yù)擴(kuò)張后使用DCB進(jìn)行治療， 8例(36.4%)患者所使用的DCB與UCB的直徑一致，14例(63.6%)患者所使用的UCB的直徑較DCB小0.5～1.0 mm，均值為(4.82±0.36) mm；長(zhǎng)度為(151.82±78.84) mm，壓力(6.64±0.58) atm。對(duì)于病變累及腘動(dòng)脈的患者，當(dāng)股動(dòng)脈與腘動(dòng)脈的管腔直徑差異較大時(shí)，將換用不同直徑的DCB，因此2例患者術(shù)中使用了兩個(gè)DCB。當(dāng)狹窄、閉塞的靶血管段管腔開通、恢復(fù)血流灌注則視為手術(shù)成功。治療后靶血管情況：最小管腔直徑(3.45±0.69) mm，殘余管腔狹窄率20.93%±12.41%。隨訪結(jié)果顯示本組患者的手術(shù)成功率為100%，僅有1例患者因行藥涂球囊擴(kuò)張后出現(xiàn)血管夾層，隨后對(duì)其進(jìn)行了支架置入治療。

圖1 因股淺動(dòng)脈段重度狹窄(>90%)接受藥涂球囊治療患者。a)術(shù)前CTA，顯示股淺動(dòng)脈中段(箭)重度狹窄(>90%)；b)術(shù)中血管造影顯示股淺動(dòng)脈中段(箭)重度狹窄(>90%)；c)使用藥涂球囊對(duì)狹窄處進(jìn)行擴(kuò)張(箭)；d)藥涂球囊擴(kuò)張后造影顯示狹窄段消失，血流通暢(箭)；e)術(shù)后3個(gè)月CTA冠狀面重組圖像，未發(fā)現(xiàn)股淺動(dòng)脈有明顯狹窄；f)術(shù)后3個(gè)月CTA矢狀面重組圖像，未發(fā)現(xiàn)血管有明顯狹窄；g)術(shù)后6個(gè)月CTA冠狀面重組圖像，未發(fā)現(xiàn)血管狹窄；h)術(shù)后6個(gè)月CTA矢狀面重組圖像，未顯示血管有明顯狹窄。

2.療效和預(yù)后

使用DCB治療后的患者，術(shù)后靶病變血管殘余狹窄率小于30%。隨訪一個(gè)月內(nèi)患者的ABI為0.68±0.19，與術(shù)前相比明顯改善(t=12.33，P<0.05)。術(shù)后除1例失訪外，其余患者的主要臨床癥狀均在持續(xù)緩解，術(shù)后患者的Rutherford分級(jí)：1級(jí)8例，2級(jí)6例，3級(jí)6例，5級(jí)1例；術(shù)后患者的Rutherford分級(jí)較術(shù)前明顯降低(χ2=17.57，P<0.05)。6個(gè)月內(nèi)，沒有患者因治療效果不佳而需要再次接受針對(duì)靶血管病變的治療，完成6個(gè)月隨訪的21例患者的一期通暢率為100%(圖1)。

3.安全性

所有隨訪患者6個(gè)月內(nèi)未出現(xiàn)與紫杉醇相關(guān)的不良反應(yīng)，無因靶血管病變而需進(jìn)行肢體截肢者，無1例死亡。

討 論

1964年，美國(guó)醫(yī)師Charles Dotter首次采用不同口徑的Teflon導(dǎo)管(8F導(dǎo)管外套12F導(dǎo)管)擴(kuò)張股動(dòng)脈成功治療了1例下肢缺血患者，開創(chuàng)了下肢動(dòng)脈閉塞性疾病腔內(nèi)治療的先河[8]。因血管病變的腔內(nèi)治療具有損傷小、并發(fā)癥少以及見效快等優(yōu)點(diǎn)，因此很快便得到推廣及發(fā)展，自2001年外周動(dòng)脈疾病管理跨大西洋學(xué)會(huì)共識(shí)(TASC I)[9]至2007年TASC II[10]中不難發(fā)現(xiàn)，在短短6年的時(shí)間內(nèi)，腔內(nèi)治療的適應(yīng)證范圍明顯擴(kuò)大，發(fā)展非常迅速。近年來，隨著血管腔內(nèi)技術(shù)的迅猛發(fā)展，介入設(shè)備、器械及操作技術(shù)不斷改善，ASO的治療方式也在逐步演變發(fā)展，從最初的PTA、金屬裸支架植入術(shù)，逐漸發(fā)展到藥涂球囊(DCB)和藥涂支架植入術(shù)。目前，DCB的應(yīng)用備受矚目且具有很好的發(fā)展前景。DCB由球囊擴(kuò)張導(dǎo)管及在球囊表面涂覆的藥物涂層構(gòu)成，藥物涂層由抗增殖藥物及載體組成，涂覆于球囊的平直段。常用的抗增殖藥物如紫杉醇，具有高脂溶性、抗增殖作用穩(wěn)定持久的特點(diǎn)，可抑制細(xì)胞DNA合成，穩(wěn)定微管，不利于紡錘體或紡錘絲形成，使細(xì)胞分裂終止于分裂前期，抑制細(xì)胞的分裂和增殖[11]。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)試驗(yàn)已證實(shí)，與PTA相比，DCB具有更好的遠(yuǎn)期血管通暢率；而與支架相比，DCB又減少了支架置入率，有效的避免了支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生，也為復(fù)治留有充分的余地[7,12,16]。有研究表明股-腘動(dòng)脈支架置入術(shù)后1年再狹窄的發(fā)生率約為20%，而長(zhǎng)段病變的支架再狹窄率可達(dá)50%[13-14]。但兩種方法的療效對(duì)比，目前尚無充分的臨床循證資料。

在本研究中， 術(shù)后6個(gè)月隨訪結(jié)果顯示患者(除1例失訪)的一期通暢率為100%，同時(shí)也無1例患者因靶血管病變需復(fù)治而再次入院治療，此結(jié)果與郭偉等[7]所報(bào)道的6個(gè)月隨訪結(jié)果基本一致。本組患者中病變段血管的長(zhǎng)度跨度較大，短到22.8 mm，長(zhǎng)至278.3 mm，而從隨訪結(jié)果中可以發(fā)現(xiàn)，其一期通暢率基本相同，主要臨床癥狀在隨訪過程中均逐步改善，表明藥涂球囊治療的適應(yīng)范圍較大。

DCB的安全性在本研究中也得到證實(shí)，行DCB治療的患者術(shù)前和術(shù)后隨訪中未發(fā)現(xiàn)1例患者出現(xiàn)與手術(shù)相關(guān)的不良反應(yīng)、截肢甚至死亡等，表明使用DCB的安全性高、可操作性好，這一結(jié)論與以往的DCB相關(guān)研究的結(jié)果基本一致[6-7,15]。

本研究的局限性：首先，在于隨訪樣本量較小、隨訪時(shí)間較短，尚需在今后增加樣本量及進(jìn)一步延長(zhǎng)隨訪時(shí)間；其次，本研究中缺乏相應(yīng)的對(duì)照組，為單純的觀察性分析。