成人腎惡性橫紋肌樣瘤3例臨床病理分析

蔣小芹， 戴桂紅， 朱曉蔚， 盛海輝， 張麗華， 周家華

(1. 東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院， 江蘇 南京 210009； 2. 泰州市人民醫(yī)院病理科， 江蘇 泰州 225300； 3. 生物芯片上海國(guó)家工程研究中心， 上海 201203； 4. 東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院病理科， 江蘇 南京 210009； 5. 東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院肝膽胰外科， 江蘇 南京 210009)

腎惡性橫紋肌樣瘤(malignant rhabdoid tumor of the kidney，MRTK)是一種罕見(jiàn)的高度惡性腫瘤，主要發(fā)生于嬰幼兒及青少年，發(fā)生于成人者極為少見(jiàn)。該腫瘤于1978年由Beckwith等[1]首次描述，稱(chēng)為“橫紋肌肉瘤樣瘤”，1981年Haas等[2]將其定義為獨(dú)立的惡性腎腫瘤，并命名為MRTK。為提高對(duì)該腫瘤的認(rèn)識(shí)，我們收集3例MRTK，觀察其病理組織學(xué)形態(tài)特征、免疫表型，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)分析診斷及鑒別診斷要點(diǎn)。

1 臨床資料

1.1 一般資料

收集2010年5月至2016年1月診斷為MRTK 3例患者的臨床資料，其中2例為生物芯片上海國(guó)家工程研究中心病例，1例為泰州市人民醫(yī)院病例。3例患者均為男性，平均年齡為45.7歲，病變均位于左側(cè)腎臟。

例1年齡58歲，主要臨床表現(xiàn)為腰腹部酸痛；例2年齡36歲，主要表現(xiàn)為腹部不適伴尿頻；例3為43歲，表現(xiàn)為間歇性左上腹部脹滿(mǎn)不適。

3例B超檢查均顯示左側(cè)腎實(shí)質(zhì)內(nèi)占位性病變，血供豐富。腹部CT檢查均提示腎實(shí)質(zhì)內(nèi)不均勻密度影，邊界不清，增強(qiáng)掃描后均有強(qiáng)化且密度不均勻(圖1)。

例1和例2行根治性腎切除術(shù)并淋巴結(jié)清掃，例3行根治性腎切除術(shù)。例1和例3術(shù)后加以化療。例3在術(shù)后2月發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，1年后死于腫瘤肺轉(zhuǎn)移。例1和例2術(shù)后隨訪2年未見(jiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。

圖1 3例腎惡性橫紋肌樣瘤患者CT影像

1.2 病理檢查

大體檢查：腫瘤最大徑6～12 cm，境界欠清，浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，切面灰白、灰紅，魚(yú)肉樣，質(zhì)軟。鏡下觀察HE染色標(biāo)本，3例均為形態(tài)比較單一的腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，部分區(qū)域出現(xiàn)腺泡樣或梁狀結(jié)構(gòu)。腫瘤細(xì)胞中等至偏大，圓形或卵圓形及梭形，胞質(zhì)嗜酸性，部分胞質(zhì)內(nèi)含有特征性的球形嗜酸性包涵體，瘤細(xì)胞呈漿細(xì)胞樣或橫紋肌肉瘤樣形態(tài)，核偏位、空泡狀，核膜清晰，核仁顯著，核分裂易見(jiàn)(圖2)。

1.3 免疫表型

3例瘤細(xì)胞均陽(yáng)性表達(dá)波形蛋白、上皮膜抗原(epithelial membrane antigen,EMA，圖2)及上皮細(xì)胞角蛋白(CKpan)，例1和例2的 CD99表達(dá)陽(yáng)性，例1瘤細(xì)胞平滑肌肌動(dòng)蛋白(SMA)灶區(qū)陽(yáng)性，例3瘤細(xì)胞S-100灶區(qū)陽(yáng)性；但3例結(jié)蛋白、CD34、肌調(diào)節(jié)蛋白(MyoD1)、突觸素、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)、整合酶相互作用分子1(integrase interaetor 1,INI1)均為陰性。

圖2 腎惡性橫紋肌樣瘤組織形態(tài)學(xué)及免疫組化結(jié)果

2 討論

MRTK是腎Wilms瘤的特殊類(lèi)型，由22號(hào)染色體上的INI1/SMARB1基因丟失或突變所致[3]。MRTK通常發(fā)生于嬰幼兒和兒童，約占兒童腎腫瘤的1.8%，惡性度高，預(yù)后差[4]。近年的陸續(xù)報(bào)道顯示，MRTK亦可發(fā)生于腎外其他部位，如生殖系統(tǒng)、胃腸道、肝臟、縱隔、眼眶、軟組織及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等[5]。成人MRTK極其罕見(jiàn)，多見(jiàn)于30～70歲，男女發(fā)病率無(wú)顯著差異，臨床癥狀缺乏特征性，表現(xiàn)為腰部酸痛、腹部包塊、尿頻、血尿等，影像學(xué)檢查亦缺乏特異性。MRTK組織由不相黏附的片狀或巢狀的大圓形或多邊形橫紋肌樣細(xì)胞組成，核大，圓形、卵圓形或腎形，核偏位，染色質(zhì)呈空泡狀，核仁突出，核分裂象易見(jiàn)，細(xì)胞質(zhì)豐富嗜酸性，胞質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)特征性的球形毛玻璃樣包涵體。部分病例由分化原始的小圓細(xì)胞組成，或含有梭形細(xì)胞成分，部分病例內(nèi)間質(zhì)可呈黏液樣。腫瘤內(nèi)常見(jiàn)出血壞死。免疫組織化學(xué)顯示，瘤細(xì)胞表達(dá)Ckpan、波形蛋白、EMA，部分病例可表達(dá)CD99、突觸素和NSE，或灶性表達(dá)S-100和肌動(dòng)蛋白，但不表達(dá)結(jié)蛋白和CD34[6]。最近的報(bào)道顯示，MRTK組織INI1表達(dá)缺失，而其他類(lèi)型的軟組織肉瘤如骨外尤文肉瘤、腎母細(xì)胞瘤、透明細(xì)胞肉瘤、滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤、上皮樣血管肉瘤、未分化肉瘤及促結(jié)締組織增生性小圓細(xì)胞腫瘤等均可表達(dá)INI1[7-9]。本組病例的免疫表型與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。

由于MRTK極為罕見(jiàn)，需注意與下列腫瘤鑒別： ① 腎母細(xì)胞瘤，多見(jiàn)于6歲以前的兒童，鏡下腫瘤主要由3種基本成分構(gòu)成，即未分化的胚芽組織、間胚葉性間質(zhì)和上皮樣成分，但各自比例不同。② 橫紋肌肉瘤，是15歲以下特別是嬰幼兒和兒童最為常見(jiàn)的一種軟組織肉瘤，其各種亞型與年齡關(guān)系密切，發(fā)生部位與年齡也有密切關(guān)系，最常發(fā)生于頭頸部、軀干和四肢。瘤細(xì)胞的形態(tài)多種多樣，但基本重演了骨骼肌胚胎發(fā)育過(guò)程中各個(gè)階段的細(xì)胞。瘤細(xì)胞表達(dá)結(jié)蛋白、肌肉特異性肌動(dòng)蛋白(MSA)、MyoD1和肌漿蛋白，其中MyoD1和肌漿蛋白顯示為核染色。③ 腎細(xì)胞癌，是腎臟最常見(jiàn)的惡性腫瘤，多見(jiàn)于老年人。通常病灶與周?chē)纸缜宄?，但鏡下無(wú)包膜，癌細(xì)胞多呈實(shí)性巢索狀排列，部分呈管狀、腺泡狀或乳頭狀排列。癌細(xì)胞體積較大，呈立方形，有時(shí)呈柱狀或楔形，胞質(zhì)透明，胞核染色質(zhì)細(xì)膩或粗顆粒狀，圓形、卵圓形或怪異形，核仁可大可小。間質(zhì)有豐富的毛細(xì)血管。癌細(xì)胞表達(dá)低分子量CKpan與波形蛋白。④ 腎透明細(xì)胞肉瘤(CCSK)，又稱(chēng)兒童骨轉(zhuǎn)移性腎腫瘤，是一種發(fā)生于兒童腎臟的罕見(jiàn)惡性腫瘤，幾乎不發(fā)生于成人，此瘤多發(fā)生于7個(gè)月～6歲兒童，發(fā)病高峰年齡為2歲左右。CCSK典型組織學(xué)形態(tài)表現(xiàn)為腫瘤富含細(xì)胞成分，瘤細(xì)胞較小，大小一致，核圓形、卵圓形，染色質(zhì)細(xì)膩，核仁不清，胞質(zhì)淡染或空泡狀，核分裂象多少不等。瘤細(xì)胞呈巢狀、腺泡狀、梁狀、條索狀排列，間質(zhì)內(nèi)分布大量樹(shù)枝狀小血管，可伴有黏液樣、纖維化及玻璃樣變性。免疫組化顯示，瘤細(xì)胞除波形蛋白陽(yáng)性表達(dá)，其他標(biāo)志物如CK、EMA、結(jié)蛋白、S-100、HMB45、CD34、MyoD1、INI1一般均為陰性表達(dá)[10]。⑤ 間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)，是一種T細(xì)胞淋巴瘤，占兒童淋巴瘤的10%～30%。鏡下可見(jiàn)瘤細(xì)胞體積大、形態(tài)多樣，細(xì)胞核呈圓形、卵圓形、胚胎樣、分葉狀，或呈特征性的馬蹄形，染色質(zhì)呈斑塊狀，?？梢?jiàn)1～3個(gè)嗜堿性核仁。胞質(zhì)豐富，嗜雙色性或嗜堿性。免疫表型方面，瘤細(xì)胞表達(dá)一種或數(shù)種T細(xì)胞分化抗原，如CD45RO、CD2、CD4及CD43等，大多數(shù)病例表達(dá)CD30、EMA、間變型淋巴瘤激酶(ALK)、白細(xì)胞共同抗原(LCA)，多數(shù)病例表達(dá)TIA-1和粒酶B，不表達(dá)CD15抗原[11]。⑥ 上皮樣肉瘤，是一種分化方向尚不明確的惡性腫瘤，多見(jiàn)于10～35歲男性，多發(fā)于四肢。瘤細(xì)胞呈結(jié)節(jié)狀或花環(huán)狀排列，結(jié)節(jié)周?chē)@膠原纖維，結(jié)節(jié)中央常伴有壞死，多個(gè)結(jié)節(jié)可融合呈地圖狀。瘤細(xì)胞呈多邊形、卵圓形或胖梭形，胞質(zhì)豐富，深嗜伊紅，似上皮細(xì)胞，與周?chē)笮渭?xì)胞在形態(tài)上有移行。值得注意的是，上皮樣肉瘤與MRTK的鏡下形態(tài)和免疫表型均有一定重疊，免疫組化顯示，兩者均表達(dá)EMA、CKpan、波形蛋白，均不表達(dá)INI1，但60%～70%上皮樣肉瘤表達(dá)CD34和ERG[12]。

由于成人MRTK極為罕見(jiàn)，目前尚無(wú)統(tǒng)一的治療規(guī)范，臨床多參考兒童MRTK治療方案。主要的治療方法為根治性腎切除，術(shù)后輔助放、化療及生物免疫治療，但總體療效差。Grünwald等[13]報(bào)道，將靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑用在轉(zhuǎn)移和無(wú)手術(shù)條件的成人MRTK患者可抑制腫瘤生長(zhǎng)，療效較好。Wohrle等[14]報(bào)道，抑制成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的藥物可能成為MRTK潛在的新療法。成人MRTK較嬰幼兒MRTK惡性度低，預(yù)后好于≤2歲的嬰幼兒，但比2～18歲未成年人差[15]。

總之，成人MRTK是一種高度惡性的罕見(jiàn)腫瘤，易于復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，治療困難，預(yù)后不良。同時(shí)，MRTK的免疫表型比較復(fù)雜，其準(zhǔn)確診斷需要結(jié)合臨床并注意與其他相關(guān)腫瘤鑒別。