甲氨蝶呤單療程治療低危無轉(zhuǎn)移妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的療效分析

杭晨， 趙紹杰， 蔣倩穎

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫婦幼保健院婦科， 江蘇 無錫 214002)

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(gestational trophoblastic tumor，GTT)是一種常發(fā)生于生育年齡婦女且與妊娠密切相關(guān)的腫瘤，其治療手段主要為化療。目前臨床上多通過聯(lián)合使用新的FIGO解剖學(xué)分期和預(yù)后評分系統(tǒng)選擇GTT的初次治療方案[1]。對于低危無轉(zhuǎn)移GTT推薦的規(guī)范治療方案首選單藥化療[2]，且多采用單藥多療程化療方案。但多療程方案治療時間明顯延長，患者易出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、黏膜炎及肝毒性等多種不良反應(yīng)，依從性也大為降低。在確保預(yù)后前提下，避免過度治療，最大限度降低化療不良反應(yīng)是低危無轉(zhuǎn)移GTT治療的一個方向[3-4]。因此有研究提出甲氨蝶呤單療程治療方案[5]，但其對低危無轉(zhuǎn)移GTT的療效及不良反應(yīng)發(fā)生率仍值得探討。本研究比較了甲氨蝶呤單藥單療程化療與單藥多療程化療方案對GTT患者的療效及不良反應(yīng)發(fā)生率，現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 病例

105例低危無轉(zhuǎn)移GTT病例均于2008年3月至2014年3月間就診于我院，根據(jù)患者意愿，其中60例自愿采用甲氨蝶呤單藥單療程化療(試驗組)，45例自愿采用甲氨蝶呤單藥多療程化療(常規(guī)組)。所有患者均簽署知情同意書?；颊吣挲g23～43歲，平均30.94歲。兩組患者的年齡、治療前血HCG水平、最大腫瘤直徑、距前次妊娠時間、前次妊娠的性質(zhì)的比較經(jīng)t檢驗或卡方檢驗，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1、表2。

入選標(biāo)準(zhǔn)： ① 臨床診斷為GTT； ② 2000年FIGO預(yù)后評分≤6分； ③ 2000年FIGO滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤解剖學(xué)分期均為Ⅰ期； ④ 外周血白細(xì)胞計數(shù)>4×109/L，血小板計數(shù)>100×109/L； ⑤ 肝腎功能無異常； ⑥ 未接受過任何化療； ⑦ 依從性良好； ⑧ 治療結(jié)束后的1年內(nèi)可進(jìn)行嚴(yán)密隨訪； ⑨ 簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)： ① 外院治療后中途轉(zhuǎn)入我院的患者； ② 合并有其他腫瘤； ③ 有化療絕對禁忌證； ④ 有心、肺、肝、腎等其他重要器官嚴(yán)重疾病； ⑤ 2000年FIGO預(yù)后評分>6分； ⑥ 2000年FIGO滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤解剖學(xué)分期為Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期。

分組n年齡(歲)孕次(次)產(chǎn)次(次)治療前血HCG水平(IU/L)距前次妊娠時間(d)腫瘤最大直徑(cm)試驗組6030.85±4.824.70±2.051.22±0.525 528.23±5 106.6365.08±19.021.92±1.06常規(guī)組4531.02±4.714.56±1.871.29±0.595 305.02±4 995.3963.47±20.161.71±1.12t值0.180.360.660.220.420.98P值>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05

表2 兩組患者前次妊娠性質(zhì)比較 例(%)

1.2 治療方法

1.2.1 甲氨蝶呤單藥單療程化療 甲氨蝶呤0.4 mg/(kg·d)肌內(nèi)注射，連續(xù)5 d。開始治療第7、14、21天監(jiān)測患者血HCG水平，根據(jù)血HCG下降水平?jīng)Q定是否進(jìn)行下一療程的化療。如血HCG水平3次均持續(xù)下降，且每次均比上一次下降>10%，即為血HCG下降滿意，可予停藥，無鞏固化療。2周1次婦科檢查，直至血HCG降至正常后隨訪。

若HCG下降不滿意則追加一個甲氨蝶呤療程進(jìn)入第2療程化療，之后若血HCG下降滿意則停藥，不滿意者則更換為新化療方案：放線菌素D 10～12 μg/(kg·d)靜脈滴注。新化療方案用藥療程亦視血HCG下降是否滿意而定[6-7]，下降滿意則1療程后即停藥，下降不滿意者則再次更換新化療方案：EMA/CO(依托泊苷+甲氨蝶呤+放線菌素D/環(huán)磷酰胺+長春新堿)聯(lián)合化療方案，如該療程結(jié)束，患者仍然顯示耐藥，則更換化療方案為EMA-EP(依托泊苷+甲氨蝶呤+放線菌素D/依托泊苷+順鉑)。

1.2.2 甲氨蝶呤單藥多療程化療(≥2個療程)具體治療方案 甲氨蝶呤 0.4 mg/(kg·d)肌內(nèi)注射，連續(xù)5 d，療程間隔(上一療程化療開始至下一療程化療開始的間隔時間)2周。第1個療程結(jié)束后血HCG降至正常后至少給予1個療程的鞏固化療，如血HCG下降緩慢繼續(xù)按療程給予化療，直至血HCG正常后再鞏固2～3個療程的化療。若出現(xiàn)耐藥或復(fù)發(fā)則更改化療方案同試驗組。新化療方案用藥療程：化療至血HCG值連續(xù)3次陰性后停藥。

兩組患者化療開始后每3天復(fù)查血常規(guī),每周復(fù)查血HCG值，每療程化療開始前均復(fù)查肝腎功能、胸片及盆腔彩超。有生育要求的患者化療結(jié)束后12個月內(nèi)嚴(yán)格避孕，1年后如無復(fù)發(fā)則解除避孕?；熃Y(jié)束后12個月內(nèi)嚴(yán)密隨訪,以觀察有無耐藥及復(fù)發(fā)的發(fā)生。

1.3 療效評判標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 血清學(xué)完全緩解評判標(biāo)準(zhǔn) 連續(xù)4周血HCG值均在正常范圍[8]。

1.3.2 耐藥評判標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)2個療程化療后血HCG值下降未達(dá)10%，或不下降甚至上升；影像學(xué)檢查顯示子宮原發(fā)病灶不縮小或反而增大，甚至子宮以外其他部位出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移病灶[9]。

1.3.3 復(fù)發(fā)判斷標(biāo)準(zhǔn) 血清學(xué)完全緩解患者化療停止3個月后出現(xiàn)血HCG值升高；影像學(xué)檢查出現(xiàn)新病灶[8]。

1.4 觀察指標(biāo)

完全緩解率：試驗組的完全緩解率是指經(jīng)甲氨蝶呤單藥單療程治療后的完全緩解率，常規(guī)組的完全緩解率是指經(jīng)甲氨蝶呤單藥多療程(排除耐藥病例)治療后的完全緩解率。觀察并計算下述指標(biāo)： 耐藥率、復(fù)發(fā)率、從開始治療到完全緩解的平均時間、治療過程中平均療程數(shù)以及白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、惡心嘔吐、肝毒性、黏膜炎的發(fā)生率。

1.5 化療不良反應(yīng)評價

治療開始后每3天復(fù)查1次血常規(guī)，了解骨髓抑制情況。每療程化療前后均復(fù)查肝腎功能。仔細(xì)詢問患者消化道癥狀及口咽部黏膜反應(yīng)。每療程化療結(jié)束后，根據(jù)WHO抗癌藥物急性、亞急性不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)評估化療不良反應(yīng)[10]。

1.6 隨訪

所有患者在HCG恢復(fù)正常后再嚴(yán)密隨訪1年，通過來院復(fù)查及電話咨詢方式在出院后第3個月，第9個月，第12個月進(jìn)行隨訪，定期監(jiān)測患者血HCG值，進(jìn)行婦科檢查(陰道有無異常出血及轉(zhuǎn)移灶，子宮的大小、質(zhì)地、活動度及有無壓痛，宮旁及附件有無異常)及復(fù)查盆腔彩超。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較

試驗組1個療程后的完全緩解率達(dá)65%(39/60)，60例中另有2例患者經(jīng)追加1個療程甲氨蝶呤后達(dá)完全緩解，因耐藥19例(31.67%)患者更換化療方案為放線菌素D 10～12 μg/(kg·d)，獲得完全緩解14例；對放線菌素D耐藥5例患者，更換化療方案為EMA/CO，其中2例對EMA/CO聯(lián)合化療也耐藥后改用EMA-EP化療方案后均獲得完全緩解。

常規(guī)組完全緩解率達(dá)82.22%(37/45)，8例患者(17.78%)因耐藥更換化療方案為放線菌素D 10～12 μg/(kg·d)，獲得完全緩解6例；對放線菌素D耐藥2例患者，更換為EMA/CO聯(lián)合化療方案，其中1例對EMA/CO聯(lián)合化療也耐藥后改用EMA-EP化療方案后均獲得完全緩解。兩組完全緩解率、耐藥率、復(fù)發(fā)率及從開始到完全緩解時間均無明顯差異(均P>0.05)，但試驗組所需療程數(shù)明顯少于常規(guī)組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者化療療效比較

2.2 兩組化療不良反應(yīng)比較

兩組血小板減少癥、肝毒性發(fā)生率均無明顯差異(均P>0.05)。試驗組白細(xì)胞減少癥、惡心嘔吐、黏膜炎發(fā)生率均明顯低于常規(guī)組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者化療不良反應(yīng)比較 例(%)

3 討論

GTT對化療藥物極為敏感。大部分患者經(jīng)治療后病情可達(dá)完全緩解，但仍有小部分患者(約20%)會對初始化療方案產(chǎn)生明顯的耐藥性[11]。目前臨床上多以甲氨蝶呤、放線菌素D作為低危無轉(zhuǎn)移GTT患者治療的一線用藥[12]。低危無轉(zhuǎn)移GTT經(jīng)單藥化療后治愈率幾近100%[13-14]，但在保證完全緩解率且不增加耐藥率及復(fù)發(fā)率的前提下，怎樣使患者接受最小的化療劑量以最大限度地減少化療不良反應(yīng)、降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率仍然值得研究。目前對于低危無轉(zhuǎn)移GTT，國內(nèi)大多醫(yī)院仍遵循單藥多療程化療這一經(jīng)典治療方案。但近年國外有研究認(rèn)為，在第一療程化療結(jié)束后，可根據(jù)血HCG水平下降幅度決定是否進(jìn)行下一療程化療[15]。如果血HCG下降滿意，可進(jìn)行單藥單療程的化療方案。鑒于對上述兩種治療方案哪種更優(yōu)目前尚無定論，我們對兩種治療方式進(jìn)行了初步比較。

本研究中試驗組采用甲氨蝶呤單藥單療程方案進(jìn)行化療，常規(guī)組則接受甲氨蝶呤單藥多療程化療。試驗組治療平均療程數(shù)較常規(guī)組明顯縮短，白細(xì)胞減少癥、惡心嘔吐及黏膜炎發(fā)生率均顯著低于常規(guī)組，而兩組的完全緩解率、耐藥率、復(fù)發(fā)率、從化療開始到完全緩解的平均時間、血小板減少癥發(fā)生率、肝毒性發(fā)生率等比較均無統(tǒng)計學(xué)差異。這充分說明試驗組的化療不良反應(yīng)明顯低于常規(guī)組。因此，我們認(rèn)為對于低危無轉(zhuǎn)移GTT，首先采用單藥單療程化療是可行的，采用該治療方式應(yīng)注意以下幾點： ① 應(yīng)從單療程開始，根據(jù)治療情況決定是否增加療程。② FIGO妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病的診治指南[16]指出，對于低危妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病在HCG連續(xù)3次陰性后至少給予1個療程的化療，但為了避免鞏固化療增加不良反應(yīng)對試驗可比性帶來的影響，本研究試驗組在HCG連續(xù)3次陰性后均不予鞏固化療。③ 試驗組采用該治療方法應(yīng)特別強(qiáng)調(diào)患者的知情同意及依從性，同時告誡其隨訪的重要性。④ 第2療程化療后出現(xiàn)耐藥則應(yīng)及時更改化療方案，以免病情加重，治療療程亦從單療程開始，根據(jù)具體情況決定是否增加療程數(shù)?；熡袑?dǎo)致卵巢功能障礙及卵巢早衰的可能[17-18]，對于已經(jīng)治愈的低危無轉(zhuǎn)移GTT患者，一般推薦治療結(jié)束1年后方可再次妊娠,以保證血HCG值的隨訪觀察及卵巢功能的恢復(fù)[19]。⑤ 治療過程中如若出現(xiàn)骨髓抑制，應(yīng)及時采用人重組粒細(xì)胞集落刺激因子治療，本研究中兩組骨髓抑制患者在經(jīng)人重組粒細(xì)胞集落刺激因子治療3次后血象均恢復(fù)正常，未影響后續(xù)化療藥物的用量。

在保證病情完全緩解率的前提下，使患者接受最小的化療劑量，以最大限度減少化療不良反應(yīng)是臨床治療目標(biāo)。對于低危無轉(zhuǎn)移GTT，我們認(rèn)為只要患者依從性良好，定期隨訪，甲氨蝶呤單藥單療程化療方案是可行的，化療不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于甲氨蝶呤單藥多療程。因此，甲氨蝶呤單藥單療程化療可作為低危無轉(zhuǎn)移GTT治療的一種化療選擇。