基于中國多中心研究數據的乳腺良惡性病灶超聲造影定性特征的回顧性研究

沈若霞，楊麗春，羅曉茂，年英華，唐麗娜，陳琴，羅俊*，呂志紅，程印蓉

1.昆明醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院（云南省腫瘤醫(yī)院超聲科），云南昆明 650118；2.福建省腫瘤醫(yī)院超聲科，福建福州 350014；3.四川省人民醫(yī)院超聲科，四川成都 610072；4.黃石中心醫(yī)院，湖北黃石 435000；5.成都市第一人民醫(yī)院超聲科，四川成都 610071；

超聲在乳腺癌的篩查與診斷中具有重要作用，但由于目前應用的超聲乳腺影像報告和數據系統(tǒng)（breast imaging and reporting data system，BI-RADS）分類主要依據病灶的形態(tài)學信息，缺乏對鑒別良惡性非常重要的微灌注指標評估，致使患者暴露于較高的假陽性、過度診斷以及不必要的穿刺活檢中。超聲造影可實時反映病灶的微灌注特征，但哪些超聲造影定性特征對鑒別診斷有價值一直存在爭議[1-2]。本研究基于國內目前正在進行的乳腺結節(jié)超聲造影多中心研究數據進行回顧性分析，探討乳腺良、惡性結節(jié)鑒別診斷中有價值的乳腺超聲造影定性特征。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2015年8月－2017年3月國內8家醫(yī)院接受乳腺超聲造影檢查的1056例患者，共1074個乳腺病灶的超聲造影資料。其中云南省腫瘤醫(yī)院286例，福建省腫瘤醫(yī)院230例，四川省人民醫(yī)院168例，黃石中心醫(yī)院113例，成都市第一人民醫(yī)院96例，云南省曲靖市第一人民醫(yī)院72例，延安大學附屬醫(yī)院55例，空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院54例。1056例患者均為女性，年齡 16～84歲，平均（44.84±11.05）歲；病灶直徑 5～40 mm，平均（17.93±8.74）mm。納入標準：經常規(guī)超聲診斷為BIRADS 4類及5類，且患者同意最終經穿刺或手術獲得病理診斷。排除標準：妊娠期、哺乳期及年齡＜14歲的患者；乳腺病灶治療后、經常規(guī)超聲診斷為 BIRADS 4類以下及6類的患者，病灶最大徑＜5 mm和最小徑＞40 mm的患者。所有患者均簽署超聲造影知情同意書，且最終均經粗針穿刺活檢或手術病理確診。

1.2 儀器與造影劑 采用 GE公司 LOGIQ-E9，百盛公司 Mylab90、Twice型，Philips iU22和IUElite型彩色多普勒超聲顯像儀。分別采用M6-15（6～15 MHz）、LA523（4～13 MHz）、L12-5（5～12 MHz）常規(guī)超聲檢查探頭，9L（9 MHz）、LA522（7 MHz）、L9-3（3～9 MHz）超聲造影探頭。機械指數為 0.05～0.07。超聲造影劑選用聲諾維（SonoVue，Bracco公司）。使用時將25 mg凍干粉與5 ml生理鹽水配置成六氟化硫微泡混懸液，人工振蕩搖勻后，抽吸4.8 ml混懸液經肘靜脈團注，繼而以10 ml生理鹽水快速沖管。

1.3 檢查方法 選擇乳腺病灶內伴粗大血管、血流豐富或形態(tài)不規(guī)則切面作為造影觀察切面，避開腫塊內含有粗大鈣化后方伴聲影及囊性部分較多的切面，并于病灶兩側留取足夠的乳腺正常腺體組織作為對比。選擇超聲造影雙幅對比模式。儲存乳腺造影灌注過程，0～40 s保持同一切面穩(wěn)定不動，然后動態(tài)全面掃查整個病灶及其周圍組織至60～120 s。待造影結束后，運用時間-強度曲線（time-intensity curves，TIC）分析軟件對前 40 s進行分析，繪制 TIC，肉眼觀察輔以TIC客觀判定病灶的增強模式。

1.4 圖像分析 所有圖像均由 2名高年資超聲醫(yī)師從以下10個方面共同評價乳腺病灶的超聲造影特征，包括：①增強時相（快進、同進、慢進）；②增強強度（高增強、等增強及低增強）；③增強順序（向心性及非向心性）；④增強后病灶形態(tài)（規(guī)則、不規(guī)則及難以分辨）；⑤增強后病灶的邊緣（清楚、不清楚及難以分辨）；⑥增強后病灶的范圍（擴大、不變、縮小及難以分辨），增強后病灶最大徑線變化＞2 mm，判定為范圍發(fā)生改變；⑦增強均勻性（均勻、不均勻）；⑧增強后充盈缺損，充盈缺損指除常規(guī)灰階超聲所示病灶內明確液性成分區(qū)及粗大鈣化后方伴聲影區(qū)外，造影后出現的病灶內無造影劑灌注區(qū)（圖1）；⑨蟹足征，指造影后病灶周圍出現由內向外發(fā)出的放射狀、蟹足樣高增強表現（圖2）；⑩滋養(yǎng)血管征，指增強早期，病灶周邊及內部出現的早于腺體實質、且明顯高增強的粗大血管。

圖1 女，37歲，黏液腺癌，增強后乳腺病灶充盈缺損。常規(guī)灰階超聲示右乳低回聲病灶（M，A）；超聲造影示增強后病灶內充盈缺損區(qū)（箭，B）

圖2 女，33歲，浸潤性導管癌，乳腺病灶超聲造影蟹足征。常規(guī)灰階超聲示左乳內低回聲病灶（M，A）；超聲造影示增強后病灶周圍出現放射狀高增強影呈蟹足征（箭，B）

1.5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 17.0軟件，計量資料以±s表示。以病理診斷結果為“金標準”，將1074個乳腺病灶分為良性組和惡性組。采用χ2檢驗對兩組病灶的超聲造影特征進行統(tǒng)計分析，比較乳腺良、惡性病灶的超聲造影特征的差異；同時以病理診斷結果為因變量，10項超聲造影特征為自變量，采用向前逐步似然比法建立Logistic回歸模型，對10項超聲造影特征進行二分類的Logistic 回歸分析，得出與病理結果最為相關的超聲造影特征。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 良、惡性乳腺病灶超聲造影特征與病理對照結果1074個乳腺病灶有明確的粗針穿刺活檢或手術切除病理結果，其中良性病灶603個，惡性病灶471個。超聲造影10項定性增強特征除增強順序外，其余9項超聲造影特征在良、惡性病灶間差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）（表1）。

表1 良、惡性乳腺病灶超聲造影增強形態(tài)特征模式比較[n（%）]

2.2 乳腺病灶超聲造影特征的 Logistic回歸分析結果 二分類的Logistic回歸分析顯示，增強強度、增強后病灶范圍、增強均勻性、增強后病灶形態(tài)及蟹足征這5項超聲造影特征進入方程（表2）。

表2 乳腺病灶超聲造影特征的Logistic回歸分析結果

3 討論

腫瘤微血管密度（microvessel density，MVD）作為評價乳腺惡性腫瘤的重要獨立危險因素，已成為目前評價乳腺腫瘤血管生成的“金標準”，是近年研究的熱點[3]。超聲造影可以實時顯示病灶的微血管灌注情況，已成熟應用于肝臟局灶性結節(jié)的鑒別診斷[4-5]，但在乳腺病灶鑒別診斷中的應用價值仍有爭議。本研究通過回顧性分析乳腺病灶的超聲造影特征，探討對乳腺良、惡性病變鑒別診斷有價值的超聲造影特征。本研究結果發(fā)現，超聲造影后乳腺病灶的高增強、增強范圍擴大、不均勻性增強及增強后病灶形態(tài)的不規(guī)則及蟹足征的出現，此5項超聲造影特征與乳腺病灶的惡性幾率相關。與增強強度相比，其余4項超聲造影特征與乳腺惡性病灶的發(fā)生幾率更為相關，與既往文獻并不完全相同[6-7]，其原因可能為乳腺惡性腫瘤的增強強度與MVD呈正相關[8-9]。乳腺惡性腫瘤發(fā)生及發(fā)展過程中分泌大量血管活性因子，直接或間接地作用于血管內皮細胞[10]，打破了機體自身的血管生成因子和抗血管生成因子之間的平衡，導致腫瘤自身新生血管的大量生成，腫瘤的單位MVD明顯增加。超聲造影后多表現為高增強。

乳腺惡性病灶自身微血管形成的同時，向周圍間質分泌表達大量的血管活性因子，導致周圍間質微環(huán)境改變，包括細胞外基質的降解、趨化因子和細胞因子的過度表達[11]，間質大量新生腫瘤血管生成，癌細胞向間質浸潤，引起周圍纖維結締組織的反應性增生，構成灰階所示的強回聲暈[12]，與既往研究相似，本研究顯示，乳腺惡性病灶超聲造影后病灶范圍較灰階顯示病灶區(qū)域擴大，部分擴大范圍超過灰階所示強回聲暈范圍[13-14]。與強回聲暈的范圍判定相比，超聲造影后更易判定病灶的真實大小、邊界和浸潤范圍。惡性腫瘤自身新生血管的無序快速生長、大量動靜脈瘺及部分血管內癌栓的形成，致靜脈回流受阻；腫瘤血管內徑粗細不均、腫瘤細胞的無序增長、沿導管的浸潤方式以及向間質的浸潤生長，導致超聲造影后乳腺惡性腫瘤形態(tài)的不規(guī)則性、增強后內部的不均勻性以及蟹足征的特征。

本研究中，增強時相、增強順序、充盈缺損、滋養(yǎng)血管及增強后邊界5項超聲造影特征未進入方程，提示此5項超聲造影特征在乳腺良性病灶中也存在一定的表現幾率，良、惡性病灶間有重疊，也體現了乳腺良、惡性病灶微循環(huán)狀態(tài)的多樣性[15]。乳腺病灶從普通導管上皮增生發(fā)展到非典型增生、導管原位癌最終至浸潤性癌是一個漫長而復雜的過程。處于不同階段的乳腺病灶表現出不同的形態(tài)學及微血管特征，其周圍微環(huán)境也隨之出現不同的改變[16-17]。尤其對增生性病變（如增生活躍的纖維腺瘤、腺病、導管內乳頭狀瘤、葉狀腫瘤）及炎性病灶，常表現為快進、高增強的類似惡性造影特征。

本研究僅判斷滋養(yǎng)血管有無該項超聲造影特征，并未進一步分析其分布特點。因此，對于纖維腺瘤、導管內乳頭狀瘤及良性葉狀腫瘤必然存在滋養(yǎng)血管的惡性造影征象。但良、惡性病灶血管在形態(tài)、走行及分布上存在較大差別。故本研究認為除判斷有無滋養(yǎng)血管外，還應增加到對周圍血管征的描述，細化血管整體特征，或能有新的發(fā)現值得進一步研究。乳腺惡性病灶進入血管期后，腫塊快速增大，內部區(qū)域相對供血不足，導致片狀壞死灶的出現，但本研究充盈缺損未能進入方程，其原因為，盡管本研究中明確規(guī)定常規(guī)二維超聲所示病灶內明確液性成分不能視為充盈缺損區(qū)域，但當囊液黏稠或導管內液體透聲不佳，炎性病灶的黏稠膿性液體產生時，常規(guī)灰階超聲難以分辨液性與實性，仍會選擇這些切面行超聲造影；此外，較大的乳腺惡性病灶中更易出現壞死，而本研究中病灶的平均大小不到2 cm，導致惡性病灶出現壞死的例數較少。最后，對于增強順序和增強后邊界此2項超聲造影特征，在判定上主觀性較強，分中心保持較高的一致性也相對困難，產生統(tǒng)計偏差的可能性較大。

本研究的局限性為：①本研究數據由國內多家醫(yī)院共同完成，盡管所有參與超聲醫(yī)師均具備一定的乳腺超聲造影經驗，且經過判讀培訓，但對于乳腺超聲特征判定的一致性仍有待進一步提高，本多中心研究前期階段觀察者間的一致性為 0.672[16]；②乳腺超聲造影目前僅能顯示關注的二維切面，無法獲取立體的血管構架，本研究為了造影定量分析的準確性，要求前40 s保持同一切面固定不動，因而可能漏取其余切面的重要造影特征，對滋養(yǎng)血管的判定也有局限性。

總之，乳腺超聲造影能夠較為客觀地反映乳腺病灶的微灌注情況。高增強、增強后范圍擴大、增強不均勻、形態(tài)不規(guī)則及出現蟹足征5項超聲造影特征可以作為二維灰階超聲難以判斷的 BI-RADS 4類病灶進一步鑒別診斷的依據。但造影特征不能作為惡性風險的獨立判斷指標，良、惡性病灶間存在重疊。結合多種增強模式的預測模型綜合評估對準確評估至關重要，且診斷醫(yī)師對超聲造影的判定需要經過系統(tǒng)培訓。