多索茶堿聯(lián)合沙美特羅替卡松粉吸入劑治療對老年支氣管哮喘的療效、動脈血氣及細(xì)胞因子的影響

劉麗麗 梁莉萍 洪路賢

(三亞市人民醫(yī)院老年病科，海南 三亞 572000)

支氣管哮喘是多種細(xì)胞及細(xì)胞組等共同作用下的慢性變態(tài)反應(yīng)性氣道炎癥，臨床多表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作咳嗽、氣喘、呼吸困難及胸悶等癥狀，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量〔1〕。哮喘素來被認(rèn)為好發(fā)于兒童及青少年，但實際上，隨著全球人口老齡化進(jìn)程加劇，>60歲人群發(fā)病率與其他年齡段人群相近〔2〕，且患病率逐年上升。目前，糖皮質(zhì)激素、β受體激動劑是臨床控制、預(yù)防和治療支氣管哮喘的有效藥，沙美特羅替卡松為兩者復(fù)合的復(fù)方制劑，其主要作用機(jī)制是通過抑制呼吸道炎性反應(yīng)，起到松弛平滑肌并緩解患者癥狀的效果〔3〕。多索茶堿是一種新型甲基黃嘌呤衍生物，其可通過對平滑肌細(xì)胞內(nèi)應(yīng)激物進(jìn)行移植，從而實現(xiàn)改善平滑肌痙攣癥狀的目的〔4〕。近年來，哮喘診療過程中所遵循的原則主要是針對年輕群體的研究成果，針對老年群體的臨床研究卻鮮有報道，且關(guān)于多索茶堿聯(lián)合沙美特羅替卡松粉對老年支氣管哮喘患者的研究更為罕見，故而本研究擬通過兩者聯(lián)合用藥對老年支氣管哮喘患者肺功能、動脈血氣及血清細(xì)胞因子的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 取2015年6月至2016年9月于三亞市人民醫(yī)院收治的老年支氣管哮喘患者86例，符合《支氣管哮喘防治指南》〔5〕中診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)肺部聽診、X片、肺功能等檢查確診納入標(biāo)準(zhǔn)：①未合并嚴(yán)重的心腦血管、肝腎肺等器官組織疾??；②治療期間未接受其他治療方案者；③患者及家屬均自愿參加并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并上呼吸道感染、肺結(jié)核等其他呼吸系統(tǒng)疾病者；②合并血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)或消化系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；③合并其他嚴(yán)重感染性疾?。虎軐Ρ狙芯可婕八幬镞^敏者；⑤依從性差，不能配合完成治療。依據(jù)治療方案的不同將對象分為對照組(37例)和治療組(37例)。對照組男21例，女16例；年齡61～81〔平均(70.02±8.16)〕歲；病程1～12〔平均(5.16±1.32)〕年。治療組男23例，女14例；年齡63～82〔平均(79.80±8.31)〕歲；病程2～14〔平均(5.40±1.32)〕年。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，組間可進(jìn)行比較。

1.2方法 兩組均接受祛痰吸氧、免吸煙、預(yù)防呼吸道感染等常規(guī)哮喘教育，同時對照組給予沙美特羅替卡松粉吸入劑(英國葛蘭素史克制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字H20150323)治療，以50 μg/250 μg，1吸/次，2次/d，霧化吸入器購于河北星河醫(yī)療器械貿(mào)易有限公司。研究組在對照組基礎(chǔ)上加用多索茶堿(黑龍江福和華星制藥集團(tuán)股份有限公司；國藥準(zhǔn)字H19991048)治療，200 mg/次，2次/d。兩組療程均為4 w。

1.3細(xì)胞因子和肺功能指標(biāo)檢測 分別于治療前后，抽取清晨空腹外周靜脈血3 ml，并將血液標(biāo)本置于離心機(jī)上以3 000 r/min離心5 min，取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血清白細(xì)胞介素(IL)-5)、IL-12，試劑盒均由上海哈靈生物科技有限公司提供；抽取患者清晨空腹橈動脈血2 ml，采用Omin-C型血氣分析儀(瑞士羅氏公司)測定患者動脈血氧分壓(PaO2)、動脈二氧化碳分壓(PaCO2)、血氧飽和度(SaO2)等動脈血氣指標(biāo)水平；采用日本MINATO肺功能儀測定患者呼氣峰流速(PEF)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)等肺功能指標(biāo)水平。

1.4療效判定 參考《支氣管哮喘防治指南》〔5〕中的療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估，其中以FEV1較治療前增加≥25.0%且<35.0%，肺部無喘鳴聲和中細(xì)濕啰音，咳嗽、氣喘及呼吸困難等癥狀消失者為顯效；以FEV1較治療前增加≥15.0%且<25.0%，肺部有輕微喘鳴聲和中細(xì)濕啰音，癥狀有所改善者為有效；以癥狀及FEV1無明顯改善者為無效?？傆行?顯效+有效。

1.5不良反應(yīng)觀察 統(tǒng)計兩組患者治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行t及χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組血清細(xì)胞因子水平比較 治療前兩組IL-5、IL-12水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組IL-5均呈下降趨勢，且治療組較對照組更低(P<0.01)；兩組IL-12均呈現(xiàn)上升趨勢，且治療組較對照組更高(P<0.01)。見表1。

表1 兩組血清細(xì)胞因子水平比較

2.2兩組動脈血氣指標(biāo)比較 治療前兩組PaO2、PaCO2、SaO2比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組PaO2、SaO2均呈現(xiàn)上升趨勢，且治療組較對照組更高(P<0.01)；兩組PaCO2均呈現(xiàn)下降趨勢，且治療組較對照組更低(P<0.01)。見表2。

表2 兩組動脈血氣指標(biāo)比較

2.3兩組肺功能指標(biāo)比較 兩組治療前FVC、FEV1、PEF比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組FVC、FEV1、PEF均呈現(xiàn)上升趨勢，且治療組較對照組更高(P<0.01)，見表3。

表3 兩組肺功能指標(biāo)比較

2.4兩組臨床療效比較 治療組顯效20例，有效14例，無效3例；對照組顯效14例，有效12例，無效11例。治療組總有效率91.89%，明顯高于對照組(70.27%，χ2=5.64,P=0.02)。

2.5兩組不良反應(yīng)情況比較 對照組過敏反應(yīng)4例，心律失常1例，胃腸道反應(yīng)例，神經(jīng)系統(tǒng)亢奮3例；治療組過敏反應(yīng)1例，心律失常1例，胃腸道反應(yīng)2例，神經(jīng)系統(tǒng)亢奮1例。治療期間治療組不良反應(yīng)發(fā)生率〔6例(16.21%)〕較對照組顯著降低〔13例(35.13%)，χ2=4.70,P=0.03〕，均經(jīng)積極對癥處理后得以緩解。

3 討 論

支氣管哮喘是一種可逆的氣道高反應(yīng)性的慢性炎癥疾病，患者病情癥狀復(fù)雜，加之老年人機(jī)體功能隨年齡增長而衰退，導(dǎo)致基礎(chǔ)肺功能減弱，氣道對刺激的敏感性降低〔6〕，易在數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸道癥狀，若不及時治療，可造成呼吸衰竭，甚至導(dǎo)致患者死亡。臨床研究表明〔7，8〕，支氣管哮喘治療的關(guān)鍵是迅速對其病情作出正確診斷評估，控制患者癥狀，減輕氣道高反應(yīng)性，以保證肺部正常通氣。沙美特羅替卡松是β受體激動劑和糖皮質(zhì)激素的復(fù)方制劑，其中糖皮質(zhì)激素可顯著抑制炎癥細(xì)胞的滲出，從而降低氣道的炎癥反應(yīng)，β2受體激動劑可有效舒張支氣管，對疾病轉(zhuǎn)歸具一定積極作用。多項臨床研究報道顯示〔9，10〕，β受體激動劑與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用，在多種機(jī)制方向上協(xié)同增效，且兩個藥物相輔相成，具有顯著的臨床效果。多索茶堿是甲基黃嘌呤的衍生物，具有作用時間長，起效時間快，不良反應(yīng)發(fā)生率低等諸多優(yōu)勢，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，其藥理作用是通過對平滑肌細(xì)胞內(nèi)應(yīng)激物進(jìn)行移植，進(jìn)而發(fā)揮迅速緩解哮喘癥狀并抑制過度炎癥反應(yīng)的作用〔11〕。

目前就多索茶堿聯(lián)合沙美特羅替卡松粉治療老年支氣管哮喘的研究報道少見，表明聯(lián)合用藥治療老年支氣管哮喘療效較佳，可顯著改善患者肺功能，提高其呼氣、吸氣能力，這與萬華林等〔12〕研究結(jié)果相似。PaO2代表人體吸入氣體的氧分壓和外呼吸的功能狀態(tài)；PaCO2可衡量肺泡通氣情況，是反映體內(nèi)酸堿平衡中呼吸因素的重要指標(biāo)；SaO2可判斷組織呼吸功能和缺氧程度。本研究提示該治療方案可改善老年患者動脈血氣狀態(tài)，有助于呼吸困難等臨床癥狀的緩解。究其原因為多索茶堿可抑制中樞及外周的磷酸二酯酶，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷累積，以起到抗支氣管痙攣作用，進(jìn)而顯著改善機(jī)體缺氧狀況、二氧化碳潴留及通氣功能。T淋巴細(xì)胞亞群Th1/Th2的功能失衡是哮喘免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制，其介導(dǎo)免疫球蛋白(Ig)E依賴的變態(tài)反應(yīng)及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤為主的氣道炎癥反應(yīng)〔13〕。IL-5作為Th2細(xì)胞因子，是一種嗜酸性粒細(xì)胞選擇性細(xì)胞生成素，不僅可促進(jìn)體外嗜酸性粒細(xì)胞的增殖、分化及活化，還能夠增強(qiáng)其功能。此外，IL-5對嗜酸性粒細(xì)胞在肺內(nèi)的聚集及活化中亦具有關(guān)鍵作用〔14〕。IL-12是一種多功能細(xì)胞因子，具有廣泛的生物學(xué)活性，可促進(jìn)Th1反應(yīng)和干擾素-γ生成及下調(diào)IgE產(chǎn)生，且能夠調(diào)節(jié)Th1/Th2介導(dǎo)的免疫應(yīng)答平衡，誘導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生，在哮喘中起重要作用〔15〕。本研究證實多索茶堿聯(lián)合沙美特羅替夫松粉治療老年支氣管哮喘的機(jī)制不僅包括改善患者肺功能及動脈血氣，尚可通過糾正體內(nèi)Th1/Th失衡，從而抑制氣道炎癥反應(yīng)。