慢性HBV感染相關(guān)性肝病患者RDW、RPR與肝損傷嚴(yán)重程度的關(guān)系

牛廣林 程昌盛 黃獻(xiàn)球 潘衛(wèi)珍 韋建良

(廣西桂東人民醫(yī)院感染科，廣西 梧州 543001)

慢性乙型肝炎(CHB)患者進(jìn)展到肝纖維化，肝硬化甚至肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)很高〔1〕。因此，早期評(píng)估CHB患者疾病嚴(yán)重程度可有助于臨床醫(yī)師預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展，制定最佳的治療方案，避免嚴(yán)重并發(fā)癥〔2〕。紅細(xì)胞分布寬度(RDW)是常規(guī)血液學(xué)檢測(cè)中的一項(xiàng)重要內(nèi)容。RDW反映了紅細(xì)胞體積的不均勻程度。RDW與非酒精性脂肪性肝炎和乙型肝炎病毒(HBV)引起的纖維化有關(guān)〔3〕。最近有研究提出，一個(gè)簡(jiǎn)易的血液學(xué)指標(biāo)RDW/血小板計(jì)數(shù)比值(RPR)可能是慢性肝病患者顯著纖維化和肝硬化的預(yù)測(cè)指標(biāo)〔4〕。本研究旨在探討RDW和RPR是否與HBV感染相關(guān)肝病的病情嚴(yán)重程度有關(guān)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年1月至2017年6月廣西桂東人民醫(yī)院感染科門(mén)診或住院的CHB患者142例，其中CHB感染患者82例(CHB組)和乙型肝炎肝硬化(HBV-LC)患者60例(HBV-LC組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60歲；②符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)2010年制定的《慢性乙型肝炎防治指南》；③經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，患者自愿參加并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有甲、丙、丁、戊等病毒性肝炎；②有其他類(lèi)型的肝病如酒精性肝病、自身免疫性肝病、藥物性肝病、代謝性肝病等；③有心、肺、腎功能障礙，有血液系統(tǒng)疾病或半年內(nèi)輸注了血液制品的患者；④合并肝癌或其他類(lèi)型的惡性腫瘤。另選取同時(shí)期健康體檢者30例作為正常對(duì)照組(NC組)。

1.2方法 回顧性分析納入患者的臨床資料。記錄年齡、性別、臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，包括血常規(guī)、肝功能及HBV血清標(biāo)志物和HBV DNA水平。無(wú)創(chuàng)性預(yù)測(cè)方法和計(jì)算公式如下：RPR=RDW(%)/血小板計(jì)數(shù)(109/L)；天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)/丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)比值(AAR)=AST(U/L)/ALT(U/L)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS18.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、方差分析、LSD法、Kruskal-Wallis檢驗(yàn)及Spearman法。采用受試者工作特征(ROC)曲線評(píng)估各指標(biāo)的診斷乙肝肝硬化的性能。

2 結(jié) 果

2.1臨床資料比較 不同組間性別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；各組年齡、ALT、AST、總膽紅素(TBIL)、血紅蛋白(Hgb)HBV-DNA、乙型肝炎病毒e抗體(HBeAg)水平比較均差異顯著(P<0.001,P<0.01)；進(jìn)一步兩兩比較，HBV-LC組和CHB組ALT、AST、TBIL水平均明顯高于NC組(均P<0.01)，HBV-LC組ALT、AST、TBIL水平均明顯高于CHB組(均P<0.01)；HBV-LC組Hgb水平明顯低于CHB組和NC組(P<0.05,P<0.01)，HBV-LC組和CHB組HBeAg水平明顯高于NC組(P<0.01)，HBV-LC組HBeAg水平明顯高于CHB組(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 各組臨床資料比較

與NC組比較：1)P<0.01；與CHB組比較：2)P<0.01，3)P<0.05

2.2各組患者RDW、RPR的變化 各組之間RDW、RPR水平比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(F=17.647，P=0.000；F=10.150，P=0.000)，進(jìn)一步兩兩比較，HBV-LC組RDW〔(0.13±0.02)%〕、RPR〔(0.20±0.16)%〕水平明顯高于CHB組〔(0.12±0.02)%、(0.13±0.10)%，均P<0.01〕，HBV-LC組、CHB組RDW、RPR水平明顯高于NC組〔(0.10±0.02)%、(0.08±0.04)%，P<0.01或0.05〕。

2.3RDW、RPR與肝功能指標(biāo)的相關(guān)性 RPR與ALT、AST、TBIL水平呈正相關(guān)(r=0.405、0.410、0.411，P=0.000)；RDW與ALT、AST水平均呈正相關(guān)(r=0.551、0.521，P=0.000)，此外，RPR與Hgb水平無(wú)顯著相關(guān)(r=-0.118，P=0.161)。見(jiàn)圖1～圖4。

2.4RPR診斷乙肝肝硬化的ROC曲線分析 ROC曲線分析結(jié)果顯示，RPR診斷乙肝肝硬化的AUC值為0.810(95%CI：0.741～0.879，P=0.000)，當(dāng)RPR的截?cái)嘀禐?.087時(shí)，其靈敏度為91.7%，特異度為57.3%；AAR診斷乙肝肝硬化的AUC值為0.714(95%CI：0.627～0.801，P=0.000)，當(dāng)AAR的截?cái)嘀禐?.724時(shí)，其靈敏度為75.0%，特異度為45.1%。見(jiàn)圖5。

圖1 慢性HBV感染患者RPR水平與ALT的相關(guān)性分析

圖2 慢性HBV感染患者RPR與AST水平的相關(guān)性

圖3 慢性HBV感染患者RPR與TBIL水平的相關(guān)性

圖4 慢性HBV感染患者RDW與ALT的相關(guān)性

圖5 RPR、AAR診斷乙肝肝硬化的ROC曲線

3 討 論

肝活檢被認(rèn)為是診斷CHB患者肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)〔5〕。但由于其侵襲性，局限性，抽樣誤差等原因，加上基層單位自身?xiàng)l件的限制，肝活檢難以廣泛的開(kāi)展。因此，許多替代的非侵入性評(píng)估方法越來(lái)越受歡迎，并被認(rèn)為是非常重要的。完美的無(wú)創(chuàng)性方法應(yīng)該是簡(jiǎn)單，廉價(jià)，可靠和準(zhǔn)確的判斷肝病進(jìn)展程度。過(guò)去十年來(lái)，已經(jīng)提出了使用實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)預(yù)測(cè)CHB相關(guān)性肝病的幾種非侵入性方法，如天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)/血小板比率指數(shù)(APRI)、AAR和RPR等指標(biāo)，這些指標(biāo)的應(yīng)用可能會(huì)在一定程度上減少CHB患者肝活檢的需要〔6〕。

RDW已被證明是終末期腎病、心肌梗死等疾病的預(yù)后的獨(dú)立標(biāo)志物〔7,8〕。同樣，最近的研究表明，RDW與非酒精性脂肪性肝炎和HBV感染引起的纖維化有關(guān)〔3,9〕。RPR可能是慢性乙肝患者重要的纖維化和肝硬化的預(yù)測(cè)指標(biāo)〔10〕，推測(cè)由于貧血引起的RDW增高和由于肝硬化引起的血小板減少降低可能解釋了這一發(fā)現(xiàn)。趙麗等〔11〕研究發(fā)現(xiàn)，HBV-LC、CHB患者的RPR均明顯高于健康對(duì)照組，RPR與TBIL呈正相關(guān)，而與ALB、WBC、Hgb呈負(fù)相關(guān)。Karagoz等〔12〕研究發(fā)現(xiàn)，乙肝患者RDW值顯著升高，纖維化評(píng)分≥3分的CHB患者RDW、RPR水平均明顯增高，與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。RDW也被證明是這些患者3個(gè)月死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。本研究結(jié)果與趙麗等〔11〕研究報(bào)道基本一致。表明，RPR可在一定程度上反映CHB感染患者的肝病病情的嚴(yán)重程度。

目前RDW、RPR與肝纖維化、肝硬化之間的關(guān)聯(lián)機(jī)制尚不清楚。Xu等〔13〕發(fā)現(xiàn)，RDW水平與肝纖維化和炎癥相關(guān)，可能是預(yù)測(cè)纖維化和炎癥嚴(yán)重程度的非侵入性血清標(biāo)志物。Lippi等〔14〕研究顯示RDW與炎癥標(biāo)志物的程度有很強(qiáng)的分級(jí)關(guān)系，與鐵蛋白、年齡、性別和其他血液學(xué)變量無(wú)關(guān)。一個(gè)可能的解釋是炎性細(xì)胞因子可能抑制紅細(xì)胞成熟并加速新的更大的網(wǎng)狀細(xì)胞進(jìn)入外周循環(huán)，因此導(dǎo)致RDW增加。另一項(xiàng)前瞻性研究顯示，RDW增高可能是炎癥應(yīng)激和鐵運(yùn)動(dòng)受損的指標(biāo)〔15〕。鐵超載和炎癥可能隨后導(dǎo)致肝纖維化〔16〕。血小板在纖維化進(jìn)展中的作用也不清楚。Knight等〔17〕最近的一項(xiàng)研究中顯示，血小板通過(guò)減少主要致纖維化細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-b的表達(dá)和增加基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)來(lái)緩解纖維化。這表明血小板與肝纖維化之間存在負(fù)相關(guān)〔9〕。

近年來(lái)已有文獻(xiàn)報(bào)道，采用ROC曲線分析γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶與血小板比(GPR)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶/血小板比值指數(shù)(APRI)、纖維蛋白原(FIB)-4指數(shù)、AAR、RPR水平對(duì)肝臟組織學(xué)的影響。APRI和FIB-4是適合用于檢測(cè)肝纖維化分期的合適的標(biāo)記物，具有中度的敏感性和準(zhǔn)確性。有研究發(fā)現(xiàn)，在訓(xùn)練隊(duì)列中，F(xiàn)IB-4的AUC值明顯高于APRI，但與GPR，RPR和HBV DNA相當(dāng)。然而，驗(yàn)證隊(duì)列中各生物標(biāo)志物對(duì)肝病的診斷價(jià)值無(wú)明顯差異〔6〕。Huang等〔18〕研究發(fā)現(xiàn)，APRI、FIB-4和RPR在肝纖維化和肝硬化方面的診斷性能無(wú)顯著差異。但也有研究認(rèn)為，與APRI、FIB-4相比，AAR、RPR等幾個(gè)新的模型，預(yù)測(cè)CHB患者肝纖維化和肝硬化的準(zhǔn)確性相對(duì)較高〔9〕。趙麗等〔11〕通過(guò)ROC曲線分析，RPR診斷HBV-LC的AUC為0.881，與FIB-4(0.86)相似，顯著高于AAR(0.731)、APRI(0.712)。Wang等〔4〕研究分析了RDW和RPR是否與原發(fā)性膽汁性肝硬化的組織學(xué)嚴(yán)重程度相關(guān)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肝硬化晚期RDW水平顯著降低，RDW的AUC為0.66，其敏感性和特異性分別為33.3%和92.9%。RPR的AUC為0.74，其敏感性和特異性分別為46.7%和96.4%。此外，與先前存在的指標(biāo)相比，RPR顯示AUC值高于APRI(0.648)和FIB-4(0.682)。推測(cè)RDW和RPR在一定程度上可預(yù)測(cè)肝硬化組織學(xué)嚴(yán)重程度。本研究結(jié)果表明，RPR水平有助于評(píng)估HBV感染相關(guān)肝病嚴(yán)重程度。

本研究也存在一些局限性：①RDW是在單一情況下而不是多次連續(xù)測(cè)量的情況下評(píng)估的，因此我們無(wú)法評(píng)估任何可能由此導(dǎo)致的生物變異性和測(cè)量誤差。缺乏一些關(guān)于潛在的高RDW的病理生理學(xué)重要的信息。②本研究納入的樣本量有限，RPR的診斷價(jià)值必須在基于大量人群的前瞻性研究中進(jìn)行評(píng)估。

綜上所述，RDW和RPR可能是評(píng)估慢性HBV感染相關(guān)性肝病病情嚴(yán)重程度的一種新的無(wú)創(chuàng)性指標(biāo)。RDW和RPR在一定程度上可為HBV感染相關(guān)的肝病患者預(yù)測(cè)組織學(xué)嚴(yán)重程度提供有用的信息，有助于減少肝活檢的需要。由于RDW、RPR檢測(cè)價(jià)格低廉，可廣泛使用且易于重復(fù)，在條件有限的基層醫(yī)院可以用來(lái)估計(jì)不同肝臟疾病的纖維化過(guò)程。未來(lái)如果在大量人群研究中被證實(shí)，它可能成為炎癥和纖維化的病理生理基礎(chǔ)之一。