沙利度胺對老年急性髓系白血病患者血清堿性成纖維細胞生長因子、血管內(nèi)皮生長因子水平的影響

楊海青 邱發(fā)麒

(四川省人民醫(yī)院東院血液科，四川 成都 610101)

臨床針對急性白血病的治療仍主要為化療、免疫治療、生物治療等方法〔1〕。盡管不斷出現(xiàn)新的化療藥物、靶向藥物及新方案，但仍有部分患者短期內(nèi)復發(fā)或難以根治，尤其是老年急性髓性白血病(AML)患者機體功能衰退，無法耐受化療的強烈作用，因而老年AML的治療要求更高〔2〕。血液系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展及預后與血管生成因子及調(diào)控因子具有密切關系，由此抗血管生成為臨床研究的一大熱點〔3〕。目前，包含高三尖杉酯堿、阿糖胞苷等在內(nèi)的半量預激方案是較為常見的治療方式，而臨床上應用的地西他濱可起到去甲基化效果。沙利度胺(TLD)為抗血管生成藥物，抑制血管新生，在抗血管生成、免疫調(diào)節(jié)、T細胞調(diào)節(jié)等方面已證實具有顯著療效。另有研究顯示，TLD具有一定抗腫瘤作用，而在白血病中的治療效果仍缺乏報道〔4〕。本研究探討TLD在治療老年AML中的應用效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年6月至2017年6月四川省人民醫(yī)院收治的90例老年AML患者，按隨機數(shù)表法分為兩組各45例。觀察組男26例，女19例；年齡61～83〔平均(71.42±6.35)〕歲；疾病分型：M1型12例、M2型26例、M4型7例。對照組男27例，女18例；年齡62～84〔平均(72.18±6.42)〕歲；疾病分型：M1型11例、M2型28例、M4型6例。兩組性別、年齡、疾病分型比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)?；颊呔栽负炇鹬橥鈺?，獲醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2入選標準 納入標準：①均經(jīng)血液、骨髓象及臨床癥狀檢查，并參照《血液病診斷與療效標準》〔5〕診斷為AML；②年齡≥60歲；③體能狀態(tài)(ECOG)評分≤2分。排除標準：①臨床確診為急性早幼粒細胞白血病(APL)；②存在嚴重感染；③合并其他惡性腫瘤；④心、肺、肝、腎等嚴重功能障礙者；⑤既往有化療史；⑥對TLD等本研究藥物過敏，無法耐受治療者。

1.3方法 對照組采用以去甲基化為基礎的半量預激方案，第1～14天，靜脈滴注15 mg/m2地西他濱(杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字H20160008)，皮下注射10 mg·m-2·12 h-1阿糖胞苷(辰欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20084073)，靜脈滴注1 mg·m-2·d-1高三尖杉酯堿(紹興民生醫(yī)藥有限公司，國藥準字H20153291)，自阿糖胞苷開始注射至最后1次皮下注射200 μg·m-2·d-1粒細胞集落刺激因子；第1～3天予以去甲氧柔紅霉素(深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準字H44024361)，將8～10 mg/m2的去甲氧柔紅霉素加入250 ml 5%葡萄糖注射液中，靜脈注射，1次/d，持續(xù)應用3 d。14 d為1個療程，連續(xù)治療3個療程。觀察組在對照組治療基礎上加用TLD(丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H20103705)，即確診第1天開始服用TLD，50 mg/次，2次/d，持續(xù)服用3個療程。

1.4觀察指標 隨訪觀察6 w，比較兩組血清堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平、臨床療效、不良反應。血清bFGF與VEGF水平分別于治療前后早晨抽取空腹外周血5 ml，置入含有肝素的抗凝管內(nèi)，2 000 r/min，離心半徑16 cm，離心10 min，取上清液，凍存于-20℃冰箱內(nèi)待測。血清bFGF與VEGF均予以雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測，嚴格按照相應試劑操作規(guī)范操作。根據(jù)患者臨床癥狀、體征、血常規(guī)、骨髓象等檢查結(jié)果〔6〕，將臨床療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、未緩解(NR)3個級別，CR：白血病細胞浸潤造成的癥狀與體征均消失；血常規(guī)檢查可見血小板計數(shù)大于100×109g/L，血紅蛋白濃度高于90 g/L(女)或100 g/L(男)，外周血白細胞分類正常；骨髓象：骨髓原始細胞+幼稚細胞≤5%，巨核細胞系、紅細胞正常。PR：骨髓原始細胞>5%，或臨床癥狀、外周血白細胞分類及血常規(guī)檢查中一項未達標者。NR：臨床癥狀與體征、血象、骨髓象中2項及以上未達標?？傆行?(CR+PR)/總例數(shù)×100%。③不良反應：評估藥物治療安全性，如肝腎功能損傷、惡心嘔吐、感染、血液學不良反應(血小板減少、血紅蛋白降低、白細胞減少)。

1.5統(tǒng)計學方法 采用SPSS21.0軟件進行方差齊性檢驗、t檢驗、χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1血清bFGF、VEGF水平 治療前，兩組血清bFGF、VEGF水平相比無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。治療后，兩組血清bFGF、VEGF水平均明顯低于治療前(P<0.05)，觀察組血清bFGF、VEGF水平均明顯低于對照組(P<0.001)。見表1。

2.2臨床療效 觀察組臨床治療總有效率明顯高于對照組(χ2=2.963,P<0.05)。見表2。

2.3不良反應 兩組肝腎功能損傷、惡心嘔吐、感染發(fā)生率相比無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。見表3。

表1 兩組血清bFGF、VEGF水平比較

與治療前比較：1)P<0.05

表2 兩組臨床療效比較〔n(%),n=45〕

與對照組比較：1)P<0.05

表3 兩組不良反應發(fā)生情況比較〔n(%),n=45〕

3 討 論

急性白血病治療難度大，骨髓來源受限，移植費用高，故臨床多采用化療及生物治療等方式治療，化療藥物與方案的持續(xù)改進，在一定程度上提高了臨床療效，可緩解部分病情，但仍有患者病情控制欠佳，甚至加重，尤其是老年患者對化療耐受力較差，去甲基化治療成為治療老年AML常用方式〔7，8〕。去甲基化治療方案中包括粒細胞刺激因子、地西他濱、阿糖胞苷、高三尖杉酯堿等藥物，其中粒細胞刺激因子可增加S期細胞，同時促進白血病細胞由G0期進入細胞周期，致使化療藥物對AML細胞殺傷力增強；地西他濱可于S期產(chǎn)生作用，進而抑制DNA甲基化，起到抗白血病效果；低濃度下的阿糖胞苷與高三尖杉酯堿可抑制AML細胞自我更新，誘導細胞分化；去甲柔紅霉素屬于柔紅霉素新衍生物，是由氫原子取代C4位上甲氧基團生成，可透過細胞膜，發(fā)揮強效的抗腫瘤效果〔9〕。

研究顯示，實體腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移、播散等均與血管新生密切相關，新生血管由于能夠為其生長提供營養(yǎng)物質(zhì)及氧氣，而成為增殖的必要條件〔10～12〕。因而，抑制腫瘤血管生成，即可切斷營養(yǎng)供給，使其喪失營養(yǎng)來源，進而使其退化萎縮。血管增生作為生理過程中的重要條件，在病理生理過程中亦具有重要作用，腫瘤新生血管缺乏完整的結(jié)構(gòu)，血管壁薄弱，故通透性較高。而腫瘤細胞可合成并釋放促血管生成因子，通過作用于宿主內(nèi)皮細胞，促進新的血管形成，繼而建立腫瘤新生血管網(wǎng)絡。VEGF是血管通透因子，具有作用強、特異性高等特點，能夠調(diào)節(jié)造血干細胞的發(fā)育與炎性細胞因子的產(chǎn)生，通過與血管內(nèi)皮細胞特異性結(jié)合，加快內(nèi)皮細胞增生，促使新生血管形成，并增強血管通透性。VEGF的生物學功能主要為增強血管內(nèi)皮細胞有絲分裂過程，促進內(nèi)皮細胞增殖，形成血管；提高血管通透性，導致血漿大分子滲出，并于血管外基質(zhì)中沉積，為建立新生毛細管網(wǎng)與腫瘤細胞的生長提供營養(yǎng)〔13〕。成纖維細胞生長因子是細胞絲裂原促血管生長因子，可分為兩種類型，即堿性與酸性。bFGF在新生血管形成過程中可發(fā)揮強大的促分裂與趨化作用。由自分泌與旁分泌產(chǎn)生后，結(jié)合血管內(nèi)皮細胞表面受體，加快內(nèi)皮細胞增殖。bFGF作為肝素結(jié)合生長因子，可加快血管內(nèi)皮細胞、間葉細胞等各種細胞增殖，同時，在體內(nèi)可潛在性激活血管生成活性。bFGF生物學功能主要包括促進血管生長、組織再生、神經(jīng)再生，另外作為促有絲分裂因子與趨化因子，可加快腫瘤自主生長〔14〕。因此，將血管新生作為靶點對實體腫瘤展開治療引起臨床高度重視，臨床已有多種血管生成抑制劑開始用于調(diào)節(jié)血管增生，如TLD、恩度、貝伐單抗。其中TLD最早用于妊娠止吐，后因具有抗血管生成作用而作為血管新生抑制劑。研究顯示〔15〕，TLD聯(lián)合化療可明顯提高晚期直腸癌疾病控制率，且具備良好的耐受性。本研究表明TLD通過降低血清bFGF、VEGF水平，可有效抑制血管新生，阻斷腫瘤營養(yǎng)供給，誘導細胞凋亡，阻止腫瘤生長及擴散，從而控制病情。其作用機制如下：①抑制白細胞介素-6、白細胞介素-12、腫瘤壞死因子-α、單集落刺激因子等炎性因子產(chǎn)生；②調(diào)節(jié)自然殺傷細胞毒性與T淋巴細胞活性，提高抑制性T細胞(Ts)數(shù)量，降低輔助性T細胞(Th)數(shù)量，促使Th/Ts比例下降，從而調(diào)節(jié)機體免疫功能；③抑制bFGF、VEGF等血管新生必需的因子，抑制腫瘤細胞血管產(chǎn)生，起到抗血管生成的作用；④抑制整合素、環(huán)氧合酶-2表達；⑤抗腫瘤細胞增殖，誘導凋亡〔16〕。此外，本研究表明加用TLD并未加重不良反應，具有一定的安全性、可行性。