瑞舒伐他汀對動脈鈣化的療效及對骨保護素/核因子κB受體活化因子配體的影響

余 波 張韶英 聶 斌

(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院綜合一科，湖北 武漢 430012)

血管鈣化是指血管系統(tǒng)發(fā)生病理性礦物質(zhì)沉積的血管疾病，尤其是動脈鈣化，可有動脈中層鈣化、動脈內(nèi)膜鈣化和瓣膜鈣化等形式。一般認為，血管鈣化是可調(diào)節(jié)和主動過程，主要是由于在動脈壁細胞間和細胞內(nèi)鈣磷產(chǎn)物聚集而成〔1〕。骨保護素(OPG)是腫瘤壞死因子受體超家族中的一員，具有調(diào)控破骨細胞產(chǎn)生和活化的作用。OPG與核因子κB受體活化因子配體(RANKL)可形成分子調(diào)控系統(tǒng)，在維持體內(nèi)骨代謝平衡和骨的重塑過程中扮演重要角色〔2〕。OPG/RANKL被證實在血管鈣化過程中發(fā)揮重要作用〔3〕。瑞舒伐他汀具有高效的改善動脈粥樣硬化(AS)和降脂作用，其是否對動脈鈣化具有一定的療效還不確定〔4〕。本研究探討瑞舒伐他汀對動脈鈣化的療效及對OPG/RANKL的影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料 武漢中心醫(yī)院2015年2月至2016年6月收治的冠狀動脈鈣化(CAC)患者92例，納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>60歲；彩色多普勒超聲診斷合并CAC；知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他導(dǎo)致CAC疾?。缓喜?yán)重感染、外傷、心力衰竭和腫瘤者。采用隨機數(shù)字表達法分為觀察組和對照組，每組46例。觀察組男32例，女14例；年齡60～78〔平均(68.0±7.3)〕歲；體重指數(shù)(24.3±5.6)kg/m2。對照組男30例，女16例；年齡62～82〔平均(67.5±7.3)歲；體重指數(shù)(24.1±5.8)kg/m2。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 兩組均接受冠狀動脈造影及經(jīng)皮冠脈介入(PCI)治療?？诜⑺酒チ?德國拜耳公司，國藥準(zhǔn)字J20130078，規(guī)格：0.1 g×30片)300 mg和氯吡格雷(杭州賽諾菲安萬特民生制藥，國藥準(zhǔn)字J20130083，規(guī)格：75 mg×7片)300～600 mg，術(shù)中普通肝素100 U/kg抗凝。采用Bransist Safire數(shù)字剪影心血管造影系統(tǒng)，行冠狀動脈Judlin多體位造影。病變均植入藥物洗脫支架。術(shù)后規(guī)范口服氯吡格雷75 mg/d和阿司匹林100 mg/d，至少服用12個月。觀察組在此基礎(chǔ)上口服瑞舒伐他汀(AstraZeneca UK limited，國藥準(zhǔn)字J20120006，規(guī)格：10 mg×7片)，連續(xù)服用12個月。

1.3觀察指標(biāo) (1)治療前、術(shù)后即刻和術(shù)后12個月，罪犯血管心肌梗死溶栓治療(TIMI)血流分級。TIMI 0級：冠狀動脈閉塞遠端無前向血流；TIMI 1級：造影劑部分可通過閉塞部位，但無法充盈遠端血管；TIMI 2級：造影劑可完全充盈冠狀動脈遠端，但清除和進入速度緩慢；TIMI 3級：造影劑能快速完全充盈冠狀動脈，同時清除速度快。(2)CAC積分。采用Agatston積分評估冠脈鈣化密度，得分越高表示冠脈鈣化密度越高，無斑塊或鈣化的血管計0分。分析患者1年隨訪期間3年生存率、CAC積分變化情況、CAC率和心血管事件病死率。(3)治療前、術(shù)后即刻和術(shù)后12個月，采集患者清晨空腹靜脈血，檢測OPG和RANKL。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行χ2檢驗、t檢驗。

2 結(jié) 果

2.1TIMI血流分級 治療前和術(shù)后即刻，觀察組和對照組TIMI血流分級比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后12個月，觀察組TIMI血流分級顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2血清OPG和RANKL水平 治療前和術(shù)后即刻，兩組血清OPG和RANKL水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后12個月觀察組血清OPG水平顯著低于對照組(P<0.05)，血清RANKL水平顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3CAC積分情況和隨訪結(jié)果 治療前兩組CAC積分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后12個月，觀察組CAC積分顯著低于對照組(P<0.05)。隨訪期間，觀察組CAC率顯著低于對照組(P<0.05)，兩組心血管事件病死率和1年生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表1 兩組TIMI血流分級比較〔n(%),n=46〕

與觀察組比較：1)P<0.05；表3同

表2 兩組血清OPG和RANKL水平比較

表3 兩組CAC積分情況和隨訪結(jié)果

3 討 論

血管鈣化是AS發(fā)生發(fā)展過程中常見的病理生理現(xiàn)象，可發(fā)生于AS各個階段，尤其對于老年人群，由于機體功能下降，基礎(chǔ)疾病多(如高血壓、血脂紊亂等)，導(dǎo)致更易發(fā)生血管鈣化〔5，6〕。動脈鈣化最易發(fā)生在動脈壁內(nèi)膜層和中膜層，主要累及冠狀動脈、主動脈和外周動脈，其中內(nèi)膜鈣化主要發(fā)生在AS斑塊內(nèi)，是AS進展的特征，而中膜鈣化是獨立于AS斑塊形成的〔7〕。CAC主要是血管內(nèi)膜鈣化，是一種受多種因素影響的主動調(diào)節(jié)過程，其影響因素包括性別、年齡、糖尿病、高脂血癥、高血壓和吸煙等〔8〕。目前，CAC被認為可顯著增加PCI手術(shù)操作的復(fù)雜性，并且與冠脈支架的不充分擴張、血管夾層有關(guān)〔9〕。

本研究結(jié)果表明瑞舒伐他汀有助于提高CAC的臨床療效，改善血流分級。瑞舒伐他汀是目前唯一一個被大型臨床試驗證明具有逆轉(zhuǎn)AS的他汀類藥物，多個臨床研究證實其可以對抗 AS 的氧化應(yīng)激反應(yīng)，穩(wěn)定AS斑塊，促進動脈血管平滑肌細胞凋亡，同時可逆轉(zhuǎn)同型半胱氨酸的血管毒性作用〔10〕。與其他他汀類藥物相比，瑞舒伐他汀與3-羥基-3-甲基戍二酰輔酶(HMG-Co)A還原酶有更強的結(jié)合作用和更高的酶的活性位點的親和力，且不良反應(yīng)少〔11〕。張政軍〔12〕報道稱，瑞舒伐他汀可有效降低血清同型半胱氨酸水平，同時可影響主動脈組織B淋巴細胞瘤(Bcl)-2和Bax基因的表達，最終改善主動脈AS進程和程度。同時，本研究也證明，瑞舒伐他汀可能有助于降低PCI術(shù)后的CAC嚴(yán)重程度。巨噬細胞和血管平滑肌細胞的凋亡導(dǎo)致凋亡小體和基質(zhì)囊泡的釋放，其中凋亡小體正是磷灰石結(jié)晶生成的重要位置之一，該過程是CAC形成的重要起始事件。此外，鈣與磷酸鹽離子、脂質(zhì)、骨相關(guān)蛋白和遺傳等因素參與了CAC的發(fā)生發(fā)展過程。近年來，OPG系統(tǒng)與血管鈣化的關(guān)系受到廣泛關(guān)注，普遍認為其在CAC發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。

OPG的主要作用是抑制破骨細胞活化、分化和成熟，促進破骨細胞凋亡，從而影響骨代謝過程。OPG作用于骨組織可增加骨體積和骨礦化密度，降低破骨細胞數(shù)量〔13〕。此外，OPG還在保護血管內(nèi)皮細胞，維持脈管系統(tǒng)的正常功能和維持血管順應(yīng)性中發(fā)揮作用。RANKL主要作用是誘導(dǎo)破骨細胞分化、發(fā)育，是調(diào)節(jié)骨吸收的重要因子〔14，15〕。本研究提示瑞舒伐他汀可能通過影響OPG/RANKL調(diào)節(jié)CAC疾病進展。

綜上，瑞舒伐他汀可能通過OPG/RANKL途徑，改善CAC疾病進展，提高CAC的臨床治療效果。本研究樣本數(shù)量有限，且受隨訪時間的限制，未進行長期隨訪，該研究結(jié)果有待進一步證實。