莫沙必利致嗜酸性粒細胞增多一例

齊洪武，趙彩霞，劉巖松

枸櫞酸莫沙必利（Mosapride citrate）是新型的消化道促動力藥物，其作用機制是通過增加胃排空從而改善功能性消化不良患者的癥狀。在治療劑量作用下，莫沙必利短期應(yīng)用不良反應(yīng)發(fā)生率低，即使有不良反應(yīng)，也一般表現(xiàn)為頭痛、頭暈、腹瀉、腹痛、乏力等癥狀。我院1例腦干出血恢復(fù)期患者經(jīng)鼻飼枸櫞酸莫沙必利分散片溶解液后導(dǎo)致嗜酸性粒細胞增多，經(jīng)停該藥及抗過敏治療后痊愈出院，現(xiàn)報告如下。

1 病例報告

患者 男，52歲。因腦干出血39 d，氣管切開處滲血1 d，于2017年3月12日收入我院神經(jīng)外科?；颊?9 d前因突發(fā)意識不清、頻繁惡心嘔吐2 h，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診。行頭顱CT檢查示腦干出血，出血量約5 mL。肺CT檢查示雙肺吸入性肺炎。給予患者脫水、止血、消除腦水腫、神經(jīng)營養(yǎng)、營養(yǎng)支持、抗感染、祛痰、抑酸、降糖、控制血壓等藥物治療。為積極控制肺部感染，給予患者行氣管切開，并行霧化吸入藥物治療。經(jīng)治療，患者病情好轉(zhuǎn)，意識轉(zhuǎn)清。但1 d前患者氣管切開處突發(fā)滲血，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院耳鼻喉科醫(yī)師予切口處止血材料壓迫填塞后，仍未能有效控制。為進一步診治，轉(zhuǎn)至我院。既往高血壓10年余，最高210/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），服用硝苯地平 20 mg，3次/d，血壓控制于 130～140/80～90 mmHg。2型糖尿病10年余，空腹血糖最高12 mmol/L，服用鹽酸二甲雙胍0.5 g，3次/d，空腹血糖控制于6～8 mmol/L。否認冠心病病史，否認肝炎、肺結(jié)核、瘧疾、菌痢等傳染病史。無食物及藥物過敏史。無輸血史。無煙酒嗜好。否認家族中有遺傳病、傳染病、特殊疾病史。入院查體：體溫36.2℃，脈搏126次/min，呼吸28次/min，血壓141/76 mmHg。營養(yǎng)消瘦，急性病容，被動體位。神志尚清，反應(yīng)略遲鈍，言語不能，檢查欠配合。皮膚色澤正常，無黃染、皮疹及皮下出血。全身淺表淋巴結(jié)無腫大。頭顱大小正常，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑2.5 mm，對光反射靈敏。頸軟，雙側(cè)對稱，頸靜脈無怒張，氣管居中，氣管切開套管固定在位，切口內(nèi)有止血填塞物充填，切口周緣少量暗紅色血液滲出。心律齊，心音正常，心臟瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音；雙肺呼吸音粗，雙肺底可聞及濕性啰音。腹軟，無壓痛、反跳痛。右側(cè)肢體肌力4級，左側(cè)肢體肌力0級，左側(cè)Babinski征陽性。診斷為腦干出血恢復(fù)期；高血壓3級（極高危）；肺部感染；氣管切開術(shù)后；氣道出血；2型糖尿病。

診斷明確后，我院耳鼻喉科醫(yī)師急診給予患者清理氣管切開部位填塞物，明確出血點后有效電凝止血。患者病情穩(wěn)定后給予營養(yǎng)支持、神經(jīng)營養(yǎng)、改善腦循環(huán)、抑酸、降糖、保肝、控制血壓、祛痰等藥物治療，根據(jù)痰培養(yǎng)+藥敏試驗結(jié)果調(diào)整抗生素。并行高壓氧、針灸、肢體功能鍛煉等康復(fù)治療。22 d后患者出現(xiàn)腹脹、鼻飼營養(yǎng)餐后嘔吐，考慮患者長期臥床，胃腸功能差，功能性消化不良，予以枸櫞酸莫沙必利分散片（成都康弘藥業(yè)股份有限公司，5 mg/片）5 mg鼻飼，3次/d。用藥后患者相應(yīng)癥狀緩解。但用藥3 d后復(fù)查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細胞水平開始逐漸升高。實驗室檢驗結(jié)果（2017.04.06）：血常規(guī)提示白細胞計數(shù)（WBC）16.92×109/L，紅細胞計數(shù)（RBC）3.61×1012/L，嗜酸性粒細胞0.019，嗜酸性粒細胞計數(shù)320×106/L，血小板計數(shù)（PLT）436×109/L。查體（2017.04.06）：患者神志清，氣管切開部位套管在位，無滲血，雙肺聽診呼吸音略粗，前胸部及雙側(cè)大腿根部皮膚散在紅色斑丘疹，淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，肝脾未觸及，左側(cè)肢體偏癱。胸部CT檢查示：雙肺紋理增粗，紊亂，可見淺淡斑片狀高密度影，邊界不清，密度不均勻，肺門不大。未見腫大淋巴結(jié)。因臨床多見抗生素相關(guān)過敏反應(yīng)，故給予患者調(diào)整抗生素，并予抗過敏藥物鹽酸西替利嗪分散片（宜昌長江藥業(yè)有限公司，10 mg/片）10 mg鼻飼，1次/d。患者自主感覺前胸部及雙側(cè)大腿根部皮膚瘙癢，服用鹽酸西替利嗪分散片3 d后癥狀消失，皮膚斑丘疹7 d后消失，患者無腹瀉表現(xiàn)。但多次復(fù)查血常規(guī)嗜酸性粒細胞仍呈逐漸增多趨勢。實驗室檢驗結(jié)果（2017.04.25）：血常規(guī)提示W(wǎng)BC 14.11×109/L，RBC 3.39×1012/L，嗜酸性粒細胞0.157，嗜酸性粒細胞計數(shù)221×106/L，PLT 542×109/L。查便常規(guī)未發(fā)現(xiàn)蟲卵。進一步行骨髓穿刺檢查提示骨髓有核細胞增生活躍，粒細胞增生明顯活躍，各細胞/系統(tǒng)/各階段比值正常，嗜酸細胞偏多，未見核漿發(fā)育不平衡及形態(tài)異常。排除其他藥物所致過敏反應(yīng)可能性后，于2017年4月27日停用枸櫞酸莫沙必利分散片。停藥5 d后復(fù)查血常規(guī)示嗜酸性粒細胞水平開始下降。繼續(xù)給予抗過敏藥物治療，停藥10 d后患者再次復(fù)查血常規(guī)示嗜酸性粒細胞水平明顯下降，復(fù)查肺部CT示肺部感染已控制良好，2017年5月12日患者康復(fù)出院，回當(dāng)?shù)乩^續(xù)治療。出院2周后，患者于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查血常規(guī)，嗜酸性粒細胞水平已恢復(fù)至正常范圍。在我院住院期間，患者嗜酸性粒細胞計數(shù)變化趨勢見圖1，嗜酸性粒細胞變化趨勢見圖2，白細胞計數(shù)變化趨勢見圖3?；颊卟涣挤磻?yīng)發(fā)生前后主要使用的治療藥物見表1。

2 討論

2.1 嗜酸性粒細胞增多的常見原因 嗜酸性粒細胞約占白細胞總數(shù)的0.5%～5%，其正常參考值為（50～300）×106/L。嗜酸性粒細胞是從骨髓中產(chǎn)生和釋放的，具有晝夜變化生理性差異，其數(shù)值一般在上午9：00—11：00最低，凌晨3：00達到最高，至下午時段數(shù)值相對較低［1］。目前認為與嗜酸性粒細胞增多相關(guān)的疾病見于自身免疫、變態(tài)反應(yīng)、免疫缺陷病、寄生蟲感染、惡性腫瘤以及遺傳病等［2］。

Fig.1 Changes of blood eosinophil count in the patient圖1 患者嗜酸性粒細胞計數(shù)變化趨勢圖

Fig.2 Changes of blood eosinophil percentage in the patient圖2 患者嗜酸性粒細胞變化趨勢圖

Fig.3 Changes of white blood cell count in the patient圖3 患者白細胞計數(shù)變化趨勢圖

臨床最多見寄生蟲感染相關(guān)疾病導(dǎo)致的嗜酸性粒細胞增多，其中蠕蟲感染最常見，其臨床癥狀與寄生的部位及數(shù)量有關(guān)，可伴有皮膚瘙癢、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫等變態(tài)反應(yīng)的表現(xiàn)［3］。嗜酸性粒細胞可與寄生蟲靶目標相結(jié)合，由抗寄生蟲抗體（IgG或IgE）及補體C3b受體（CR3b）介導(dǎo)來殺傷寄生蟲。惡性腫瘤患者體內(nèi)亦可見外周血中嗜酸性粒細胞增多，且與該腫瘤細胞的類型、分化級別程度等有關(guān)［4］。有研究報道生長速度快、體積大的惡性腫瘤，以及具有分泌黏蛋白的上皮細胞組織學(xué)特性的惡性腫瘤（如宮頸癌、支氣管肺癌等），外周血中嗜酸性粒細胞也會增多［5］?？赡軝C制為腫瘤細胞釋放嗜酸性粒細胞趨化因子（ECF-CC）增多，導(dǎo)致嗜酸性粒細胞大量向癌組織集中而發(fā)揮抗腫瘤作用［6］。家族性嗜酸性粒細胞增多癥（Familial eosinophilia，F(xiàn)E）是一種常染色體異常疾病，基因位點于5q31～q33，具有嗜酸性粒細胞明顯增多和部分進行性器官受累損傷的特點［7］。其嗜酸性粒細胞增高最早可發(fā)生于出生后4個月，且長時間保持高水平。器官損傷多表現(xiàn)為心臟受累。FE與高嗜酸性粒細胞綜合征相比，其活化的嗜酸性粒細胞較少，超微結(jié)構(gòu)未見脫顆粒和脂質(zhì)小體數(shù)量明顯增加，多表現(xiàn)為良性病程進展。

Tab.1 The drugs mainly used in the patient before and after adverse reaction表1 患者不良反應(yīng)發(fā)生前后主要使用的治療藥物

2.2 藥物所致嗜酸性粒細胞增多的特點 藥物引起的嗜酸性粒細胞增多為一過性、癥狀輕微甚至沒有癥狀，極少數(shù)出現(xiàn)嚴重反應(yīng)，如肺嗜酸性粒細胞浸潤癥、心肌嗜酸性粒細胞浸潤、間質(zhì)性腎炎、嗜酸性腦膜炎，甚至多系統(tǒng)損害等。多于用藥后的48 h至5年內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性粒細胞增多，一般停藥后可恢復(fù)至正常水平，癥狀嚴重者經(jīng)對癥處理后可較快恢復(fù)，少數(shù)需應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素治療［8］。

2.3 本例患者嗜酸性粒細胞增多的原因篩查 本例患者腦干出血后合并肺部感染，既往無哮喘病史，多次行便常規(guī)檢查未見異常?；颊咴谵D(zhuǎn)入我院治療后，病房環(huán)境穩(wěn)定，室內(nèi)恒溫，棉質(zhì)被褥床單定期清洗，近期未接觸鮮花及花粉等異物，鼻飼飲食成分為我院營養(yǎng)科根據(jù)患者能量需求配制的營養(yǎng)餐，成分固定，食物過敏原檢測陰性。患者過敏后癥狀表現(xiàn)為局部皮膚瘙癢，體征表現(xiàn)為局部皮膚斑丘疹。對環(huán)境因素及飲食因素進行了篩查，并排除了血液系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤可能。高度懷疑為藥物相關(guān)性嗜酸性粒細胞增多，難點在于如何確定責(zé)任藥物。從患者轉(zhuǎn)至我院后用藥時間觀察：乙酰谷酰胺注射液、舒血寧注射液（2 mL）及注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（合資）3種藥物用藥時間相近，但乙酰谷酰胺、舒血寧注射液應(yīng)用前患者已出現(xiàn)嗜酸性粒細胞升高趨勢，故相關(guān)性不大。而注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉因患者于轉(zhuǎn)入我院后8 d時已應(yīng)用相同成分國產(chǎn)制劑，患者當(dāng)時并無不良反應(yīng)，故不予考慮。其余10種藥物從用藥時間及反應(yīng)觀察，均無明顯相關(guān)性，通過排除法考慮為患者對枸櫞酸莫沙必利分散片過敏引起的變態(tài)反應(yīng)。嗜酸性粒細胞增多趨勢與枸櫞酸莫沙必利分散片的持續(xù)使用時間呈相關(guān)波動。停用該藥后，患者嗜酸性粒細胞水平逐漸下降并至正常，由此進一步證實。

2.4 莫沙必利可誘發(fā)嗜酸性粒細胞增多 莫沙必利是一種堿，當(dāng)其和酸合成為鹽后更加穩(wěn)定，而所用酸以枸櫞酸居多，故莫沙必利也叫枸櫞酸莫沙必利。枸櫞酸莫沙必利分散片為臨床常用的胃腸動力性藥物，其作用機制為選擇性的5-羥色胺4（5-HT4）受體激動劑，通過興奮胃腸道膽堿能中間神經(jīng)元以及肌間神經(jīng)叢的5-HT4受體，促進釋放乙酰膽堿，從而增加胃腸道蠕動來發(fā)揮作用［9］。雖然莫沙必利說明書中不良反應(yīng)有偶見嗜酸性粒細胞增多，但經(jīng)檢索國內(nèi)外文獻，均未見有莫沙必利引起嗜酸性粒細胞增多的病例報道。枸櫞酸莫沙必利分散片引起變態(tài)反應(yīng)從而導(dǎo)致嗜酸性粒細胞增多的機制有待于進一步研究。本文通過總結(jié)該病例，希望可以提高對枸櫞酸莫沙必利分散片不良反應(yīng)的認識，以達到早期識別、早期救治的目的。