小膠質(zhì)細(xì)胞極化在多發(fā)性硬化發(fā)病中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

張 明，劉江紅，洪 浩，尹琳琳

（1.中國藥科大學(xué)藥理學(xué)教研室，南京 210009；2.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，北京 100053）

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標(biāo)準(zhǔn)專欄

小膠質(zhì)細(xì)胞極化在多發(fā)性硬化發(fā)病中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

張 明1，2，劉江紅2，洪 浩1，尹琳琳2

（1.中國藥科大學(xué)藥理學(xué)教研室，南京 210009；2.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，北京 100053）

【摘要】多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）炎癥反應(yīng)和髓鞘脫失為主要病理特征的自身免疫性疾病，具有青壯年高發(fā)、致殘率高等特點(diǎn)，具體發(fā)病機(jī)制尚不明確。研究發(fā)現(xiàn)，MS發(fā)病時(shí)CNS固有的免疫細(xì)胞—小膠質(zhì)細(xì)胞向促炎態(tài)M1型極化，導(dǎo)致體內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞M1/M2比率失衡，形成CNS促炎態(tài)的微環(huán)境，損害神經(jīng)組織。受損神經(jīng)組織進(jìn)一步促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞極化，構(gòu)成惡性循環(huán)，最終加重病情。小膠質(zhì)細(xì)胞極化狀態(tài)失衡是啟動(dòng)MS的關(guān)鍵病因，為此，本文將綜述近年來國內(nèi)外小膠質(zhì)細(xì)胞在MS發(fā)病中作用機(jī)制的研究進(jìn)展，旨在為進(jìn)一步闡明MS發(fā)病機(jī)制及尋找潛在的治療靶點(diǎn)提供借鑒。

【關(guān)鍵詞】小膠質(zhì)細(xì)胞極化；多發(fā)性硬化；中樞炎癥反應(yīng)

近年研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞幾乎參與所有神經(jīng)退行性疾病的病理過程，如多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）、阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）、腦缺血等［1，2］，并已成為新的研究熱點(diǎn)和藥物作用靶標(biāo)。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的免疫監(jiān)視細(xì)胞，疾病發(fā)生時(shí)活化的小膠質(zhì)細(xì)胞顯著增多，且活化態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞可分泌大量促炎因子及神經(jīng)毒物，如IL-1β、TNF-α、IL-6、ROS、NO等［3］。多發(fā)性硬化（MS）是一種主要累及中樞白質(zhì)的慢性自身免疫性疾病，炎性浸潤和髓鞘脫失是其主要病理特征，具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，是目前導(dǎo)致青壯年肢體殘疾的第二大誘因（僅次于腦外傷）。該病所致的認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)、感覺等功能障礙，給病人身體、心理造成極大的傷害，同時(shí)也給家庭、社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)壓力和心理負(fù)擔(dān)。因此，深入探索MS的發(fā)病機(jī)制，發(fā)掘有效的藥物作用靶點(diǎn)，緩解MS患者病情，減輕患者家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)，具有廣闊的應(yīng)用前景。本文通過分析、歸納近年來國內(nèi)外小膠質(zhì)細(xì)胞在MS或者擬MS的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型—實(shí)驗(yàn)性自身免 疫 性 腦 脊 髓 炎 （experimentalautoimmune encephalomyelitis，EAE）中作用機(jī)制的報(bào)道，旨在為進(jìn)一步闡明MS的發(fā)病機(jī)制及尋找潛在治療靶點(diǎn)提供借鑒。

1　小膠質(zhì)細(xì)胞的特征及其極化

Del Rio Hortega在1932年首次報(bào)道CNS中小膠質(zhì)細(xì)胞的存在，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞相當(dāng)于哺乳動(dòng)物CNS中的巨噬細(xì)胞，約占CNS細(xì)胞總數(shù)的12%，與外周巨噬細(xì)胞極其相似，但由于CNS獨(dú)特的生理環(huán)境，使得小膠質(zhì)細(xì)胞在形態(tài)和某些功能上與外周巨噬細(xì)胞之間存在明顯差異［4］。

1.1小膠質(zhì)細(xì)胞的特征

小膠質(zhì)細(xì)胞屬CNS中固有的免疫細(xì)胞，也是中樞神經(jīng)炎癥反應(yīng)的主要參與細(xì)胞，能夠維持CNS內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，包括免疫調(diào)節(jié)、碎屑清除，損傷修復(fù)等過程，其在MS的發(fā)生、發(fā)展中扮演重要角色［5］。最新研究發(fā)現(xiàn)，CNS的硬腦膜竇存在與外周淋巴管相通的運(yùn)輸淋巴細(xì)胞和腦脊液的淋巴管［6］，否定了國際上一直公認(rèn)的CNS獨(dú)立于外周免疫系統(tǒng)而具有免疫豁免權(quán)的認(rèn)識(shí)，這一發(fā)現(xiàn)提示外周淋巴細(xì)胞參與CNS的免疫反應(yīng)。但在維持CNS免疫平衡的過程中，特別是在炎癥反應(yīng)早期，小膠質(zhì)細(xì)胞仍占主導(dǎo)作用。

在生理狀態(tài)下，小膠質(zhì)細(xì)胞是 CNS的“巡查員”，時(shí)刻監(jiān)測CNS環(huán)境變化，以應(yīng)對(duì)體內(nèi)外各種應(yīng)激刺激［1］。一旦識(shí)別異物或有害刺激（如感染、創(chuàng)傷、毒性刺激等），小膠質(zhì)細(xì)胞迅速活化。一方面，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞通過增殖、抗原呈遞、分泌促炎因子等募集更多小膠質(zhì)細(xì)胞或者外周巨噬細(xì)胞“抵達(dá)”病灶，引發(fā)炎癥反應(yīng)，并釋放大量的炎癥因子如IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α以及ROS、NO、超氧化物、谷氨酸鹽等神經(jīng)物質(zhì)，殺死病原微生物等異物［7］。此外，活化態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬能力大大增強(qiáng)，能夠及時(shí)吞噬并清除體內(nèi)外異物、碎屑等。另一方面，小膠質(zhì)細(xì)胞還可通過自分泌或旁分泌途徑［8］，分泌抗炎產(chǎn)物IL-4、IL-10等，抑制促炎因子和神經(jīng)物質(zhì)的過度生成，分泌營養(yǎng)因子促進(jìn)機(jī)體的自我修復(fù)，維持CNS正常的微環(huán)境［9］。隨著研究的深入，人類對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)與相應(yīng)功能的研究取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，將活化態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞主要分為兩大亞型。

1.2小膠質(zhì)細(xì)胞的極化

1.2.1經(jīng)典活化態(tài)（classical activation，M1型）：誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞呈M1型的信號(hào)分子很多［5］，最經(jīng)典的誘導(dǎo)劑是脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）［10］，其次，外周血液中的活性成分如免疫球蛋白、補(bǔ)體等也可透過血腦屏障，刺激小膠質(zhì)細(xì)胞向M1型極化。該極化過程主要通過 TLR家族的 TLR4受體介導(dǎo)［11，12］，且小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)TLR1-TLR9，這些受體幾乎能夠識(shí)別所有的細(xì)胞和病毒刺激?；罨蟮男∧z質(zhì)細(xì)胞由靜息態(tài)的分枝狀轉(zhuǎn)變?yōu)榘w變大、突起變少的阿米巴狀活化態(tài)，且細(xì)胞表面的MHCII、清道夫受體、輔助刺激蛋白 （CD40）的表達(dá)上調(diào)，增強(qiáng)其抗原呈遞能力，激活輔助Th1細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)；其特異性的分子標(biāo)志物CD86、CD16/32、iNOS等表達(dá)上調(diào)［5，16］。此外，M1型小膠質(zhì)細(xì)胞還釋放一系列的促炎因子（IL-1α，IL-1β，IL-6，IL-12，IL-23，TNF-α）、趨化因子、氧化還原分子（NADPH氧化酶，吞噬作用氧化酶，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶）、NO等參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)［13-14］，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)造成一定程度損害的同時(shí)，還能及時(shí)殺死外周入侵的異物，或者清理機(jī)體自身的異常蛋白、碎屑，維持CNS相對(duì)穩(wěn)定［5］。

1.2.2可替代活化態(tài)（alternative activation，M2型）：Arg1、CD206、FIZZ-1、YM-1是M2型小膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志物［15，16］。M2型小膠質(zhì)細(xì)胞在免疫調(diào)節(jié)、炎癥抑制、組織重構(gòu)、血管再生中發(fā)揮重要作用。M2型可分為若干亞型，當(dāng)IL-4、IL-13聯(lián)合使用，可以誘導(dǎo)具有長時(shí)程修復(fù)功能的M2a亞型，該亞型通過IL-4受體抑制M1型活化后的NF-kB信號(hào)通路。Fcγ受體、TLRs和免疫復(fù)合物誘導(dǎo)的M2b亞型高表達(dá)IL-10，低表達(dá)IL-12，同時(shí)，MHC-II、CD86表達(dá)也會(huì)上調(diào)，說明M2b保留了刺激T細(xì)胞活化的能力，可能是小膠質(zhì)細(xì)胞活化的中間態(tài)。糖皮質(zhì)激素以及特定的抗炎因子IL-10、TGF-β誘導(dǎo)M2c亞型主要參與炎癥反應(yīng)下調(diào)后組織的修復(fù)與重構(gòu)。其他細(xì)胞因子 IL-3、IL-21、IL-33，趨化因子 CCL2、CXCL4等也能誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞向M2型極化。M2型小膠質(zhì)細(xì)胞分泌抗炎因子 （IL-10、IL-13、TGF-β）、神經(jīng)營養(yǎng)因子（IGF-1、BDNF、VEGF、EGF）等減輕炎癥反應(yīng)，鈍化促炎態(tài)細(xì)胞，促進(jìn)損傷修復(fù)，保護(hù)神經(jīng)元，從而維持中樞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定［17］。M1、M2是小膠質(zhì)細(xì)胞活化的兩個(gè)極端，在復(fù)雜的體內(nèi)環(huán)境中，不排除活化中間態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞的存在。值得一提的是，小膠質(zhì)細(xì)胞是可塑性極強(qiáng)的多功能細(xì)胞，其活化態(tài)并不是始終固定在某一種極化態(tài)，而是處于不斷的動(dòng)態(tài)變化中。研究顯示，在一些靜息態(tài)或者分支桿菌感染的巨噬細(xì)胞中可以檢測到M2型的主要標(biāo)志物之一-Arg1的表達(dá)［18］。也有研究發(fā)現(xiàn)，M2b亞型可以轉(zhuǎn)化為M1和M2a/b的過渡態(tài)［19］。這些研究提示，小膠質(zhì)細(xì)胞M1和M2型之間存在相互轉(zhuǎn)化的可能性，在M1型小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化的CNS退行性疾病中，促進(jìn)M1型小膠質(zhì)細(xì)胞向M2型的轉(zhuǎn)化，或者促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向抗炎態(tài)M2型的極化，維持M1/M2相對(duì)平衡，是一個(gè)潛在的藥物作用靶點(diǎn)。

2　小膠質(zhì)細(xì)胞極化與MS病變

MS是一種主要累及中樞白質(zhì)的自身免疫性疾?。?0］。MS患者尸檢發(fā)現(xiàn)：中樞白質(zhì)病灶周圍有大量淋巴細(xì)胞和活化的巨噬細(xì)胞浸潤，提示MS病變與中樞炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。

2.1MS病變與中樞炎癥反應(yīng)

生理狀態(tài)下，炎癥是機(jī)體及時(shí)應(yīng)對(duì)體內(nèi)外異物的侵襲、維持內(nèi)環(huán)境動(dòng)態(tài)平衡的一種重要自我保護(hù)機(jī)制。而病理狀態(tài)下，長期、慢性炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)大量小膠質(zhì)細(xì)胞向促炎態(tài)M1型極化，并抑制小膠質(zhì)細(xì)胞向M2型極化，破壞M1/M2的相對(duì)平衡［21］，生成大量的神經(jīng)毒物，損傷神經(jīng)組織，破壞血腦屏障，使外周的免疫細(xì)胞、蛋白、補(bǔ)體等大量涌入中樞，加劇CNS炎癥反應(yīng)，使病情惡化，這一現(xiàn)象可能是復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化（relapsing-remitting multiple sclerosis，RRMS）患者病情呈緩解-復(fù)發(fā)且逐漸加重的主要病理機(jī)制。M2型小膠質(zhì)細(xì)胞缺失導(dǎo)致?lián)p傷的組織不能及時(shí)被修復(fù)或者清除，從而誘發(fā)更大面積的次發(fā)損傷，且不利于神經(jīng)營養(yǎng)因子 IGF-1、BDNF等的生成。因此，調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的極化狀態(tài)，有助于緩解MS患者的病情。

2.2MS病變與小膠質(zhì)細(xì)胞極化

MS患者尸檢樣本CNS病灶可見大量活化的小膠質(zhì)細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)iNOS、COX2的表達(dá)顯著增高，進(jìn)而釋放大量的神經(jīng)毒物NO、ROS等；實(shí)驗(yàn)性自身免疫 性 腦 脊 髓 炎（experimentalautoimmune encephalomyelitis，EAE）動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，CNS病變周圍的小膠質(zhì)細(xì)胞增殖及其溶酶體活性均增強(qiáng)［22］。中樞浸潤的活化Th1細(xì)胞分泌的IFN-γ是M1型細(xì)胞的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑，在MS炎癥反應(yīng)的初始階段，小膠質(zhì)細(xì)胞傾向于向M1型極化，并抑制其向M2型極化。在MS病人外周血中，可以檢測到相應(yīng)炎癥因子表達(dá)的上調(diào)。此外，M1型小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的神經(jīng)毒性因子可抑制少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞增殖和向成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞的分化，引發(fā)髓鞘脫失［23］。在MS病人，促進(jìn)形成M2型極化的腦內(nèi)微環(huán)境有助于緩解病情。例如，用于治療RRMS的藥物-格拉替雷通過誘導(dǎo)Th1向Th2轉(zhuǎn)變，促進(jìn)抗炎相關(guān)因子的表達(dá)，從而治療疾病。因此，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞向M1型極化，促進(jìn)其向抗炎態(tài)M2型極化，是干預(yù)MS病變的一個(gè)有效的靶標(biāo)。

3　小結(jié)與展望

MS是一種極其復(fù)雜的神經(jīng)退行性疾?。?4］，現(xiàn)有的研究尚不能確定MS病變與炎癥反應(yīng)的因果關(guān)系。但能夠肯定的是，適度的抑制小膠質(zhì)細(xì)胞向M1型極化，并促進(jìn)其向M2型極化，維持腦內(nèi)M1/M2比率的相對(duì)平衡，能夠減輕MS病人的臨床癥狀，延緩病情的發(fā)展。其可能的作用機(jī)制如下：（1）鈍化促炎態(tài)M1型小膠質(zhì)細(xì)胞，減少NO、ROS等神經(jīng)毒物以及促炎因子生成，減輕神經(jīng)損傷；（2）促進(jìn)M2型小膠質(zhì)細(xì)胞活化，釋放大量的抗炎因子，對(duì)抗炎癥因子的神經(jīng)毒性作用，減少CNS損傷；再者，增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的吞噬能力，及時(shí)清除死亡的細(xì)胞或者碎屑［25］；（3）M2型小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的IGF1、PDGF-α、BDNF等營養(yǎng)因子以及TGF-β、IL10，能夠促進(jìn)損傷修復(fù)、再生，保持神經(jīng)細(xì)胞功能的完整性［26］。值得一提的是，M2型小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞同樣也是一把雙刃劍，過度活化將引起組織纖維化、促進(jìn)瘢痕形成［11］；Arg1催化的代謝產(chǎn)物—聚胺生成過多時(shí)，將募集大量巨噬細(xì)胞、誘發(fā)炎癥反應(yīng)。因此，小膠質(zhì)細(xì)胞向M2型極化并不是在任何環(huán)境下都是有益的，如何適度調(diào)節(jié)其極化程度，尚需對(duì)活化態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞的功能特征進(jìn)行更深入的研究。

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〔修回日期〕2015-12-29

Advances in research of the role of microglia polarization in the mechanisms of pathogenesis of multiple sclerosis

ZHANG Ming1，2，LIU Jiang-hong2，HONG Hao1，YIN Lin-lin2
（1.Department of Pharmacology，China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China；2.Department of Pharmacology，Xuan Wu Hospital of Capital Medical University，Beijing，100053）

【Abstract】Multiple sclerosis（MS）is an autoimmune disease of the central nervous system（CNS）characterized by demyelination and inflammation lesions.MS predominantly affects young adults with a high incidence of disability. However，the exact pathogenesis of MS is still not clear.Studies found that microglia polarization tending to proinflammatory M1-like state during the onset of MS，causing the M1/M2 ratio imbalance，forming pro-inflammatory microenvironment state，and which further leading to nervous tissue damage ultimately.Microglia polarization may be considered as the initiator of pathologic alterations by releasing pro-inflammatory cytokines and secondarily trigger the initial microglia response.Given the pivotal role of imbalanced microglia polarization in MS initiation，a critical review of microglia polarization is presented here，in order to elucidate the pathogenesis of MS and highlight the noteworthy candidate therapeutic targets for clinic treatment.

【Key words】Microglia polarization；Multiple sclerosis；Central inflammatory reaction；Pathogenesis；Treatment

【中圖分類號(hào)】R-33

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1671-7856（2016）04-0079-04

doi：10.3969.j.issn.1671-7856.2016.04.015

［基金項(xiàng)目］國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81273497，81301208），北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才-學(xué)科骨干（2014-3-052）。

［作者簡介］張明（1989-），女，碩士研究生，研究方向：神經(jīng)藥理學(xué)研究。電話：（010）83198881，E-mail：mingzhangmingzhang@126.com。

［通訊作者］尹琳琳（1977-），女，博士，副研究員，研究方向：中樞神經(jīng)炎癥的藥物干預(yù)策略。電話：（010）83198881，E-mail：yinll913@ 126.com；洪浩（1962-），男，博士，教授，研究方向：神經(jīng)與內(nèi)分泌藥理學(xué)。電話：（025）86185227，E-mail：haohongchina@hotmail.com。