丁苯酞治療早期前部缺血性視神經(jīng)病變的療效觀察

左晶，洪德健，魏偉，周欣，陶康

前部缺血性視神經(jīng)病變 （anterior ischemic optic neuropathy，AION）是由于睫狀后短動(dòng)脈循環(huán)障礙造成的視神經(jīng)供血不足，視神經(jīng)缺血缺氧導(dǎo)致患者的視力及視野等視功能出現(xiàn)急性損傷，中醫(yī)將該病歸于“暴盲病”范疇。本病在50～60歲中老年人中較為常見(jiàn)，尤其是患有高血壓病、高脂血癥、動(dòng)脈硬化及頸動(dòng)脈粥樣斑塊形成的人群[1]。大部分患者的視功能損傷都是因?yàn)橐暽窠?jīng)的死亡具有不可逆性，雖經(jīng)過(guò)積極救治仍無(wú)法挽回該病導(dǎo)致的大部分視力及視野損害，且部分早期患者在治療過(guò)程中病情仍有加重傾向[2]。本課題采用腦卒中治療藥物芹菜籽提取物左旋芹菜甲素人工合成物丁苯酞治療早期非動(dòng)脈炎性AION，并與常規(guī)治療藥物進(jìn)行療效對(duì)比，旨在探討丁苯酞對(duì)本病的治療優(yōu)勢(shì)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

2014年1月至2017年12月于江蘇省中醫(yī)院眼科經(jīng)眼底血管熒光素鈉造影（FFA）診斷為非動(dòng)脈炎性AION的患者51例（51只眼，均為單眼發(fā)?。?，其中男性患者32例，女性患者19例，年齡在54～71歲，平均（62.33±5.27）歲。其中視盤(pán)上半部缺血病變42只眼，視盤(pán)下半部缺血病變9只眼；患者中合并患有高血壓病46例，高脂血癥23例，糖尿病8例；腦部影像學(xué)檢查提示腦梗患者27例，頸動(dòng)脈彩超顯示患側(cè)或雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈斑塊形成者38例。參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》對(duì)該組患者行中醫(yī)辨證分析，其中證屬肝陽(yáng)上亢者17例，肝郁氣滯者24例，陰虛火旺者6例，氣血兩虛者4例。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照 《臨床診療指南：眼科學(xué)分冊(cè)》中AION的診斷標(biāo)準(zhǔn)：患眼上方或下方暗影遮擋，視力不同程度減退等癥狀；患眼不同程度的相對(duì)傳入性瞳孔障礙；眼底檢查局限性或全視盤(pán)輕度水腫，邊界不清，病變區(qū)視盤(pán)顏色淡，盤(pán)周可見(jiàn)少量條狀、火焰狀出血；視野檢查出現(xiàn)與生理盲點(diǎn)相聯(lián)的扇形或象限性視野缺損；FFA顯示早期缺血區(qū)視盤(pán)充盈遲緩，晚期出現(xiàn)強(qiáng)熒光或熒光素滲漏。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)且最佳矯正視力在0.3以上；血清紅細(xì)胞沉降率和C反應(yīng)蛋白檢查結(jié)果在正常范圍；病程不超過(guò)2 w且此前未接受其他相關(guān)治療；屈光介質(zhì)不影響眼底觀察；受試者知情并自愿簽署知情同意書(shū)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 存在影響視覺(jué)或眼底檢查的其他眼部疾病（角膜瘢痕、葡萄膜炎、白內(nèi)障、青光眼及其它眼底疾病等）和眼部感染性疾?。?xì)菌性結(jié)膜炎、角膜潰瘍等）；依從性差或因智力等因素不能配合相關(guān)檢查者；對(duì)本研究藥物過(guò)敏者。

1.3 研究方法

1.3.1 分組 將納入研究的51例患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，其中治療組24例，對(duì)照組27例。

1.3.2 治療方案 治療組予丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100041）100 ml（丁苯酞 25 mg）靜滴，每日 1 次，連續(xù)10 d后，改口服丁苯酞膠囊（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050299）0.2 g，每日3次，連續(xù)20 d；對(duì)照組予丹參注射液（四川升和制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 Z51021303）20 ml，每日 1次，連續(xù)10 d后，改口服丹參片（上海雷允上藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z31020192）4片，每日1次，連續(xù)20 d。1個(gè)月為1個(gè)療程，治療周期為1個(gè)療程。治療過(guò)程中2組均配合口服醋酸潑尼松片30 mg，每日1次，甲鈷胺片0.5mg，每日3次，有高血壓病、高脂血癥、糖尿病、頸動(dòng)脈硬化粥樣斑塊形成者服用相應(yīng)藥物治療。

1.4 觀察指標(biāo)及檢測(cè)時(shí)間

中心視力檢查：采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表檢查患眼最佳矯正視力。

視野檢查：采用Humphrey740視野儀 （德國(guó)Zeiss公司）檢查患眼30°視野。

視盤(pán)檢查：采用OCT5000（德國(guó)Zeiss公司）檢查患眼視盤(pán)周?chē)暰W(wǎng)膜纖維層厚度變化。

視覺(jué)誘發(fā)電位檢查：采用Q450視覺(jué)電生理檢測(cè)系統(tǒng)（德國(guó)Roland公司）檢查患者VEP變化。

觀察時(shí)間：于治療開(kāi)始前及治療開(kāi)始后第3 d、10 d、20 d及30 d時(shí)對(duì)患者行上述項(xiàng)目檢查。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析處理，各項(xiàng)檢查結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用 t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01為顯著差異。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后各項(xiàng)觀察指標(biāo)改變比較

對(duì)照組治療30 d后與治療前比較，視野MS、視盤(pán)RNFL、P100振幅和潛時(shí)改變方面存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；視力及視野MD改變方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見(jiàn)表 1-6

治療組治療30 d后與治療前比較，視力、視野MS和MD、視盤(pán)RNFL、P100振幅和潛時(shí)改變方面均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。見(jiàn)表1-6

2.2 2組患者治療前后最佳矯正視力改變比較

治療組與對(duì)照組在視野MS改善方面于治療10 d后即出現(xiàn)差異（P＜0.05），而中心視力改善及視野MD改變方面無(wú)差異（P＞0.05）；治療 20 d和治療30 d后2組間視力及視野MD改變出現(xiàn)差異（P＜0.05），視野MS 呈顯著差異（P＜0.01），見(jiàn)表 1-3。

2.3 2組患者治療前后視盤(pán)RNFL及VEP檢查P100波改變比較

表1 2組患者治療前后logMAR視力（）

表1 2組患者治療前后logMAR視力（）

注：*治療組和對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P＜0.05）；#治療前和治療后比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）

分組 治療前 治療后3 d 10 d 20 d 30 d治療組 0.36±0.14 0.38±0.11 0.35±0.11 0.22±0.08*#0.18±0.11*#對(duì)照組 0.34±0.10 0.35±0.15 0.34±0.13 0.26±0.12 0.23±0.15 t值 1.871 1.968 0.710 2.317 2.137 P值 0.067 0.055 0.481 0.025 0.017

表2 2組患者治療前后視野平均光敏感度（，單位：dB）

表2 2組患者治療前后視野平均光敏感度（，單位：dB）

注：*治療組和對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P＜0.05）；#治療前和治療后比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）

分組 治療前 治療后3 d 10 d 20 d 30 d治療組 14.01±3.51 14.22±4.25 16.15±3.92*17.93±4.32*19.88±5.02*#對(duì)照組 13.87±3.72 14.03±4.62 14.33±4.27 15.05±4.86 16.27±3.90#t值 1.361 1.125 2.135 2.928 3.293 P值 0.181 0.272 0.038 0.005 0.002

表3 2組患者治療前后視野平均缺損（，單位：dB）

表3 2組患者治療前后視野平均缺損（，單位：dB）

注：*治療組和對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P＜0.05）；#治療前和治療后比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）

分組 治療前 治療后3 d 10 d 20 d 30 d治療組 12.82±2.66 13.74±3.83 12.85±3.77 10.25±4.28*10.01±0.81*#對(duì)照組 13.12±2.54 13.59±4.01 13.49±3.64 12.96±3.55 12.42±3.79 t值 0.624 1.290 0.941 2.214 2.182 P值 0.550 0.203 0.398 0.028 0.031

治療10 d及20 d時(shí)，治療組視盤(pán)RNFL及VEP檢查P100波振幅及潛時(shí)改善方面較對(duì)照組存在差異（P＜0.05）；治療 20 d后，治療組視盤(pán) RNFL對(duì)比治療前有顯著差異（P＜0.01）；治療 30 d后，視盤(pán) RNFL及VEP 結(jié)果已無(wú)差異（P＞0.05），見(jiàn)表 4-6。

3 討論

由于AION的病理機(jī)制為供應(yīng)視盤(pán)的睫狀后短動(dòng)脈循環(huán)障礙導(dǎo)致視盤(pán)供血不足，視神經(jīng)發(fā)生缺血性水腫進(jìn)而壞死。故目前西醫(yī)治療多予改善眼底血管循環(huán)、減輕視神經(jīng)水腫、保護(hù)營(yíng)養(yǎng)視神經(jīng)為主，并針對(duì)發(fā)病誘因進(jìn)行治療，臨床上多采用皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物、維生素B12、復(fù)方樟柳堿或其他具有活血化瘀功效的中藥制劑聯(lián)合治療[3]。雖然缺血區(qū)視神經(jīng)血供在經(jīng)過(guò)治療后有重新恢復(fù)的可能，但因早期視神經(jīng)缺血性水腫壞死，缺血區(qū)視神經(jīng)出現(xiàn)萎縮，相應(yīng)視野區(qū)域損傷及部分視力損傷常具有不可逆性，因此如何將本病對(duì)視功能造成的永久性損傷降低到最小是治療的關(guān)鍵，故病變?cè)缙趯?duì)視神經(jīng)血供的改善和對(duì)視神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)顯得尤為重要。本病因視力下降驟然發(fā)生而外眼端好，眼底檢查可見(jiàn)患眼目系發(fā)生相應(yīng)病變，故在中醫(yī)屬于“暴盲病”范疇。因《靈樞·經(jīng)脈》篇云：“肝足厥陰之脈……屬肝，絡(luò)膽……聯(lián)目系”，《黃帝內(nèi)經(jīng)太素·臟腑氣液》曰：“肝脈足厥陰上頑顙也，連目系，故得通于目系”，故主張目系屬肝。本病因病變部位位于目系，故認(rèn)為多與肝臟功能失調(diào)有關(guān)，治療也多從肝論治[4]。本組51例患者進(jìn)行中醫(yī)辨證分析發(fā)現(xiàn)，證屬肝陽(yáng)上亢及肝郁氣滯者有41例，其余陰虛火旺和氣血不足者多表現(xiàn)有目花、目干、肢麻、脅隱痛等肝陰虧虛或肝血虧虛的證候。

表4 2組患者治療前后視盤(pán)周?chē)暰W(wǎng)膜厚度改變（，單位：μm）

表4 2組患者治療前后視盤(pán)周?chē)暰W(wǎng)膜厚度改變（，單位：μm）

注：*治療組和對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；#治療前和治療后比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）

分組 治療前 治療后3 d 10 d 20 d 30 d治療組 280.20±45.17 283.31±44.36 192.57±58.72* 137.07±62.71* 134.51±35.37#對(duì)照組 275.84±47.92 275.98±51.83 223.90±53.88 189.38±59.60 140.01±31.87#t值 0.254 1.209 2.218 4.028 0.426 P值 0.800 0.272 0.031 ＜0.001 0.359

表5 2組患者治療前后視覺(jué)誘發(fā)電位P100波振幅（，單位：μV）

表5 2組患者治療前后視覺(jué)誘發(fā)電位P100波振幅（，單位：μV）

注：*治療組和對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；#治療前和治療后比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）

分組 治療前 治療后3 d 10 d 20 d 30 d治療組 4.85±1.61 5.26±1.75 7.80±2.25* 9.47±1.96* 9.85±2.07#對(duì)照組 4.69±1.52 5.17±1.67 6.03±1.82 7.24±2.31 9.29±1.61#t值 0.939 0.369 2.102 2.133 1.815 P值 0.352 0.713 0.041 0.038 0.076

表6 2組患者治療前后視覺(jué)誘發(fā)電位P100波潛時(shí)（，單位：ms）

注：*治療組和對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；#治療前和治療后比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）

分組 治療前 治療后3 d 10 d 20 d 30 d治療組 134.21±11.24 126.81±13.50 101.25±15.67* 92.74±15.06* 93.28±12.28#對(duì)照組 129.86±13.33 123.96±14.36 117.39±14.21 108.32±15.75 97.55±13.11#t值 1.351 1.027 2.053 2.029 0.435 P值 0.183 0.309 0.045 0.048 0.667

本研究采用芹菜籽提取物左旋芹菜甲素人工合成物丁苯酞治療早期AION。芹菜入藥可見(jiàn)于《本草綱目》，其曰“芹有水芹、旱芹，……，旱芹生平地……”?！侗静萃脐悺氛J(rèn)為旱芹“治肝陽(yáng)頭昏，面紅目赤……”，現(xiàn)代認(rèn)為旱芹入肝經(jīng)，味甘、辛、微苦，性涼，無(wú)毒，具有平抑肝陽(yáng)，祛風(fēng)利濕功效[5]。藥理學(xué)研究顯示芹菜中可提取出多種化學(xué)成分，包括芹菜素、芹菜甙、有機(jī)酸、胡蘿卜素等，其中芹菜素具有降血壓、鎮(zhèn)靜、抗菌、抗氧化和利尿等作用[6]。丁苯酞是芹菜籽提取物左旋芹菜甲素的人工合成消旋體，是國(guó)產(chǎn)新型抗腦缺血新藥，對(duì)于缺血性卒中的治療具有很好的臨床效果。丁苯酞可以阻斷缺血性腦卒中所致的多個(gè)病理環(huán)節(jié)，增加缺血區(qū)腦灌注，改善微循環(huán)，減輕腦水腫，增加抗氧化作用，減輕炎癥反應(yīng)[7]。目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于腦卒中、血管性癡呆、一氧化碳中毒等腦神經(jīng)疾病治療[8-10]。由于AION也是因缺血造成的神經(jīng)細(xì)胞損傷進(jìn)而影響神經(jīng)功能的疾病，故本研究中我們嘗試使用丁苯酞治療AION已改善眼底循環(huán)障礙，對(duì)照組選用丹參注射液（片）以進(jìn)行療效對(duì)比。

本研究顯示丁苯酞在AION治療早期可以迅速減輕視神經(jīng)水腫，從而改善視神經(jīng)傳導(dǎo)功能，進(jìn)而提高患者視力改善視野損傷。雖然與對(duì)照組相比在治療30 d后，2組的視盤(pán)RNFL差異已不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但正因?yàn)樵缙诙”教獪p少了視神經(jīng)水腫的時(shí)間，對(duì)后期視功能最大程度的恢復(fù)起到了積極作用，使實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組之間視力及視野恢復(fù)對(duì)比存在差異。根據(jù)其治療腦卒中病變的原理推測(cè)，丁苯酞發(fā)揮上述治療優(yōu)勢(shì)的原因可能是丁苯酞具有增加視盤(pán)缺血區(qū)表面毛細(xì)血管灌注，改善局部血供，減輕細(xì)胞水腫；其抗氧化作用可減輕缺血造成的炎癥反應(yīng)進(jìn)而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。

通過(guò)研究顯示，丁苯酞治療早期AION具有顯著的療效，對(duì)于病程較長(zhǎng)的AION患者是否具有同樣作用需要進(jìn)一步觀察，其確切的作用機(jī)理也有待相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究。同時(shí)丁苯酞能否治療其他類(lèi)型的缺血性眼底病變?nèi)缣悄虿∫暰W(wǎng)膜病變、缺血型視網(wǎng)膜靜脈阻塞，甚至視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞，也值得進(jìn)一步臨床研究。