動脈介入化療和靜脈化療聯(lián)合放療治療中晚期宮頸癌患者的臨床效果分析

王俊杰，陳菁，李春艷，姚娟

青島市中心醫(yī)院腫瘤婦科，山東青島266042

宮頸癌是婦科常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率 逐年增加且發(fā)病呈年輕化趨勢[1-2]。在中國，多采用手術、化療及放療相結合的綜合治療方案[3-5]；但中晚期宮頸癌患者的常規(guī)放療效果較差，轉(zhuǎn)移率較高，治療存在較大困難。本文重點探討在放療基礎上聯(lián)合多西他賽及奈達鉑子宮動脈介入化療的臨床效果，現(xiàn)初步報道近期結果。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2014年2月至2015年10月于青島市中心醫(yī)院接受治療的80例中晚期宮頸癌患者。納入標準：①經(jīng)宮頸活檢確診為宮頸惡性腫瘤，臨床分期為Ⅱb～Ⅲb期；②卡氏功能狀態(tài)評分≥80分；③通過增強計算機體層攝影（computerized tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查確定無盆腔外轉(zhuǎn)移；④患者及其家屬對研究知情同意并簽署知情同意書。排除標準：①通過影像學檢查或病理活檢確診有轉(zhuǎn)移性腫瘤；②有明顯的心、腦、肺、肝、腎功能異常；③有其他惡性腫瘤病史；④有特發(fā)性血小板減少、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等全身性疾病。按照抽簽的方式將納入的80例宮頸癌患者隨機分為對照組40例和觀察組40例。對照組患者接受多西他賽及奈達鉑靜脈化療聯(lián)合放療，觀察組患者接受多西他賽靜脈化療及奈達鉑動脈灌注介入化療聯(lián)合放療。對照組40例患者的年齡為43～61歲，平均年齡為（51.6±6.4）歲；病理類型：鱗癌31例，腺癌8例，腺鱗癌1例；參照國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會（International Federation of Obstetrics and Gynecology，F(xiàn)IGO）制定的相關標準[6]，臨床分期：Ⅱb期15例，Ⅲa期14例，Ⅲb期11例。觀察組40例患者的年齡為41～59歲，平均年齡為（50.9±6.3）歲；病理類型：鱗癌30例，腺癌9例，腺鱗癌1例；臨床分期：Ⅱb期16例，Ⅲa期15例，Ⅲb期9例。兩組患者的年齡、病理類型、臨床分期比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)青島市中心醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.2 治療方法

1.2.1 多西他賽及奈達鉑靜脈化療聯(lián)合放療對照組患者接受多西他賽及奈達鉑靜脈化療聯(lián)合調(diào)強放療?；煟旱?天，多西他賽75 mg/m2，避光靜脈滴注3 h；第2天，奈達鉑80 mg/m2，靜脈滴注?；熎陂g給予患者抗過敏、止吐等對癥常規(guī)治療。3周后行二程化療。放療：采用飛利浦大孔徑CT模擬機進行放療定位?；颊呷‰p手抱頭仰臥位，采用真空墊進行固定。定位前要求患者膀胱適當充盈，直腸排空。定位時自第一腰椎下緣至坐骨結節(jié)下5 cm行CT掃描，掃描厚度約為5 mm。勾畫臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV），包括宮體、宮旁組織、宮頸、部分陰道和淋巴引流區(qū)；CTV外擴頭腳方向1.0 cm，左右方向0.7 cm，腹背方向0.8 cm，形成計劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）。采用Oncentra或Monaco計劃系統(tǒng)制定計劃方案：7野照射并給予患者處方劑量50.4 Gy，每次1.8 Gy，每日1次，每周5次，療程28天，共28次。危及器官劑量體積（volume，V）：直腸V50＜50%，膀胱V50＜50%，左右側股骨頭V50＜5%，小腸V50＜10%，雙側腎V20＜20%，脊髓Vmax＜40 Gy。對計劃進行驗收評估，＞95%的PTV被處方劑量覆蓋，CTV內(nèi)無冷點；＜10%的PTV被110%的處方劑量覆蓋，＜2%的PTV被115%的處方劑量覆蓋；直腸前壁和膀胱后壁不存在熱點。計劃通過后，采用Varian Acuity模擬機進行位置驗證，誤差需要嚴格控制在5 mm以內(nèi)；誤差＞5 mm時需要重新調(diào)整。在治療期間每周采用錐形束CT（cone beam CT，CBCT）進行三維位置驗證1次。

1.2.2 多西他賽靜脈化療及奈達鉑動脈灌注介入化療聯(lián)合放療觀察組患者接受多西他賽靜脈化療及奈達鉑動脈灌注介入化療聯(lián)合調(diào)強放療。化療：多西他賽用法同對照組；第2天動脈灌注奈達鉑，先治療病變較重側，然后對側介入化療。具體方法：取一側股動脈行Seldinger’s穿刺術，在數(shù)字減影血管造影（digital substraction angiography，DSA）監(jiān)視下，將5 F Cobra管插入子宮動脈，進行造影；造影后進行灌注化療。療程與化療期間對癥治療同對照組。放療：同對照組。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效依據(jù)世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）實體瘤療效評價標準（1981）[6]評估兩組患者的療效。完全緩解（complete response，CR）：腫瘤完全消失，持續(xù)時間＞1個月；部分緩解（partial response，PR）：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小≥50%，持續(xù)時間＞1個月；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮?。?0%，或增大≤25%，持續(xù)時間＞1個月；疾病進展（progressive disease，PD）：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積增大＞25%，或出現(xiàn)新病灶?？偩徑饴?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 腫瘤消退情況與不良反應發(fā)生情況依據(jù)臨床療效評定時間，觀察化療期間兩組患者的腫瘤消退情況和不良反應的發(fā)生情況。通過盆腔MRI或盆腔CT檢查結果比較兩組患者宮頸局部腫瘤和宮旁腫瘤的消退情況。徹底消退：宮頸局部腫瘤或?qū)m旁腫瘤完全消失，宮旁組織軟，韌帶彈性好。部分消退：宮頸局部腫瘤或?qū)m旁腫瘤部分消退，較治療前有所改善，但未達到CR程度。無消退：宮頸局部腫瘤或?qū)m旁腫瘤無明顯變化，或?qū)m旁組織變硬，韌帶彈性變差或消失。消退率=（徹底消退+部分消退）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，采用χ2檢驗；有序分類變量采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 療效比較

觀察組患者的療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Z=2.638，P=0.008）；觀察組患者的總緩解率為72.5%（29/40），明顯高于對照組的42.5%（17/40），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=7.366，P=0.007）。（表1）

表1 兩組患者的療效[ n（%）]

2.2 腫瘤消退情況的比較

觀察組患者宮頸腫瘤和宮旁腫瘤的消退率分別為95.0%（38/40）、92.5%（37/40），均高于對照組的75.0%（30/40）、72.5%（29/40），差異均有統(tǒng)計學意義（χ2=6.275、5.541，P=0.012、0.019）。（表2）

表2 兩組患者的腫瘤消退情況[ n（%）]

2.3 不良反應發(fā)生情況的比較

觀察組患者的骨髓抑制、胃腸道反應、肝腎功能不全、脫發(fā)及末梢神經(jīng)毒性反應的發(fā)生率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（χ2=15.632、6.545、11.114、17.067，P＜0.05）；觀察組患者疼痛伴發(fā)熱的發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.275，P＜0.05）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應發(fā)生情況[ n（%）]

3 討論

宮頸癌是全球最常見的婦科惡性腫瘤之一，嚴重影響婦女的身心健康及生活質(zhì)量。中國宮頸癌的發(fā)病率居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的首位[7]。由于宮頸癌發(fā)病初期容易被忽略且受經(jīng)濟、衛(wèi)生等因素影響大，確診時多數(shù)患者已屬中晚期[8]。近年來，隨著宮頸癌篩查工作的推廣，中晚期宮頸癌的發(fā)病率和5年病死率呈下降趨勢。目前中晚期宮頸癌患者的臨床治療以放療和化療為主[9]。傳統(tǒng)放療和靜脈化療方法的療效肯定，但患者的療效好與預后不滿意存在矛盾，患者的生活質(zhì)量不能令人滿意[10]。然而，通過介入手段將奈達鉑直接注入子宮動脈，提高局部藥物濃度，減少或阻斷腫瘤血供，引起病灶缺氧缺血壞死，可達到殺滅腫瘤細胞的目的[11]；同時避免了藥物經(jīng)肝腎代謝的首過效應，降低了因藥物與血漿蛋白結合而失效的風險。

奈達鉑是中國廣泛應用的一線抗腫瘤藥物。奈達鉑作為第2代鉑類藥物，具有抗瘤譜廣、聯(lián)合化療面寬、聯(lián)合放療增效、與順鉑無交叉耐藥、不良反應少五大特性[11-12]。目前，以鉑類藥物為基礎的同步放化療是中晚期宮頸癌的標準治療方式。化療藥物通過破壞腫瘤細胞及自動修復作用，調(diào)整損傷細胞周期與放療敏感周期同步，達到殺滅腫瘤細胞的目的。

本研究顯示，兩組患者治療后均有不同程度的緩解；觀察組患者的總緩解率為72.5%，明顯高于對照組的42.5%（P＜0.01）。觀察組患者宮頸和宮旁腫瘤的消退率分別為95.0%、92.5%，均高于對照組的75.0%、72.5%（P＜0.05）。觀察組患者的骨髓抑制、胃腸道反應、肝腎功能不全、脫發(fā)及末梢神經(jīng)毒性反應的發(fā)生率均低于對照組（P＜0.05）；觀察組患者疼痛伴發(fā)熱的發(fā)生率高于對照組（P＜0.05）。觀察組患者疼痛伴發(fā)熱的發(fā)生率高，與局部大劑量化療藥物注射所引起的發(fā)熱、疼痛及栓塞周圍組織的壞死有關。

婦產(chǎn)科血管性介入治療是20世紀初以來迅速發(fā)展起來的一項新技術，因其創(chuàng)傷小、療效好、風險低及康復快等優(yōu)點，逐漸成為婦產(chǎn)科常見疾病的常用治療方法。婦產(chǎn)科惡性腫瘤的血管性介入主要被應用于宮頸癌的治療，包括姑息性治療、止血治療和動脈化療[13]。與傳統(tǒng)的靜脈化療比較，介入化療具有諸多優(yōu)勢：首先，可迅速提高腫瘤局部藥物濃度，準確、快速殺滅腫瘤細胞，縮小腫瘤體積，提高手術切除率；其次，腫瘤局部高濃度藥物可阻止腫瘤細胞向遠處轉(zhuǎn)移，降低腫瘤不良預后的風險；最后，降低傳統(tǒng)靜脈化療的不良反應發(fā)生風險，提高患者治療的依從性及耐受性，避免患者因不良反應而終止化療。

綜上所述，子宮動脈介入化療聯(lián)合放療可使宮頸癌患者的病情得到有效控制，提高近期緩解率，療效優(yōu)于靜脈化療聯(lián)合放療，且不良反應小，用于中晚期宮頸癌患者的治療安全有效。