高精度持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療治療晚期卵巢癌的安全性和有效性分析

張彩霞，楊有蓮

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，呼和浩特 010059

卵巢癌是一種常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，具有發(fā)病率高、預后差的特點。卵巢癌早期癥狀不明顯，多數(shù)患者確診時往往已為晚期，嚴重威脅著女性的生活質(zhì)量和生命安全。晚期卵巢癌的治療原則是最大限度地進行腫瘤減滅術，并聯(lián)合術后化療，以延長患者的生存時間。相關研究表明，高精度持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療對防止晚期卵巢癌的轉移、復發(fā)具有重要作用[1-3]。為探討高精度持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療的安全性和有效性，本研究對96例晚期卵巢癌患者的病歷資料進行回顧性分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年2月至2015年4月內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院收治的晚期卵巢癌患者的病歷資料。納入標準：①經(jīng)病理學或細胞學檢查確診為卵巢癌；②臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期，生存時間大于3個月；③初次治療，無放療、化療或其他藥物治療史；④未發(fā)生腫瘤遠處轉移。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②病歷資料不完整。根據(jù)納入和排除標準，本研究共納入晚期卵巢癌患者96例。根據(jù)化療方式的不同將患者分為觀察組和對照組，每組48例。其中觀察組患者的年齡為37～62歲，平均（54.2±3.6）歲；病理類型：黏液性腺癌16例，透明細胞癌5例，漿液性腺癌22例，子宮內(nèi)膜樣癌5例；臨床分期：Ⅲ期33例，Ⅳ期15例。對照組患者的年齡為35～63歲，平均（53.6±3.9）歲；病理類型：黏液性腺癌13例，透明細胞癌7例，漿液性腺癌21例，子宮內(nèi)膜樣癌7例；臨床分期：Ⅲ期36例，Ⅳ期12例。兩組患者的年齡、病理類型、臨床分期比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組行常規(guī)靜脈化療，具體方法：行卵巢癌減滅術1周后，采用紫杉醇聯(lián)合卡鉑（TP）化療方案治療。第1天，紫杉醇175 mg/m2靜脈滴注；第1天，卡鉑AUC 5，靜脈滴注，21天為1個化療周期。觀察組行高精度持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療，具體方法：于卵巢癌減滅術后第1、3、5天聯(lián)合高精度持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療；第1天，順鉑90 mg共同灌注，第3、5天，順鉑60 mg共同灌注，第5天灌注后，于腹腔內(nèi)注入順鉑60 mg，夾閉灌注管，24 h后放開。灌注量：恒溫生理鹽水4000 ml；灌注時間：1 h；灌注速率：500 ml/min；運行溫度：43.0℃。高精度持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療結束后7天進行靜脈化療，化療方案同對照組。兩組患者治療前均給予抗過敏治療，治療期間根據(jù)患者的具體情況進行對癥治療。治療6個周期后，分別對兩組患者的近期療效、不良反應發(fā)生情況及生存情況進行評價。

1.3 觀察指標及評價標準

經(jīng)影像學檢查后，參考實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1）[4]評估近期療效：完全緩解（CR），腫瘤完全消失，全部病理淋巴結短直徑減少至＜10 mm；部分緩解（PR），腫瘤明顯縮小，病灶長徑較治療前減少≥30%；疾病進展（PD）：病灶長徑較治療前增大≥20%或出現(xiàn)新發(fā)病灶；疾病穩(wěn)定（SD）：病灶長徑較治療前縮小未達PR或增加未達PD。緩解率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。不良反應參照美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）3.0版不良事件評定標準[5]進行評估。采用電話、隨診、走訪等方式對患者進行隨訪，隨訪自化療結束后開始至化療結束后3年。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.2統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；有序分類變量的比較采用Wilcoxon秩和檢驗[6]；計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 近期療效的比較

觀察組患者的近期療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Z=2.285，P=0.022）。觀察組患者的緩解率為45.8%（22/48），高于對照組的29.2%（14/48），但差異無統(tǒng)計學意義（χ2=2.84，P=0.09）；觀察組患者的疾病控制率為77.1%（37/48），高于對照組的56.2%（27/48），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.69，P=0.03）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[ n（%）]

2.2 不良反應發(fā)生情況的比較

兩組患者均無危及生命的不良反應發(fā)生，其中出現(xiàn)不良反應的患者在進行相關對癥治療后狀況均得到改善，無因不良反應而停止用藥的患者。觀察組患者胃腸道反應的發(fā)生率最高，為54.2%，其次為骨髓抑制（39.6%）；對照組患者骨髓抑制的發(fā)生率最高，為41.7%，其次為胃腸道反應（37.5%）。觀察組患者胃腸道反應、心臟不良反應、周圍神經(jīng)不良反應、腎功能不全的發(fā)生率均高于對照組，肝功能不全、骨髓抑制的發(fā)生率均低于對照組，但差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表2）

2.3 遠期生存情況的比較

截至隨訪結束，對所有患者進行了6～36個月的隨訪，中位隨訪時間為30個月，兩組患者均無失訪。觀察組患者的隨訪時間為7～36個月，中位生存時間為34個月（95%CI：32.49～35.51），隨訪期間死亡30例，3年生存率為37.5%（18/48）；對照組患者的隨訪時間為6～36個月，中位生存時間為25個月（95%CI：19.36～30.64），隨訪期間死亡36例，3年生存率為25.0%（12/48）。觀察組患者的生存情況優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.37，P=0.04）。（圖1）

表2 兩組患者的不良反應發(fā)生情況[ n（%）]

圖1 觀察組（ n=48）和對照組（ n=48）患者的總生存曲線

3 討論

卵巢癌發(fā)病較為隱匿，其發(fā)病率僅次于宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌，對患者的生活質(zhì)量造成嚴重不良影響。卵巢癌的惡性程度較高，腫瘤細胞主要以局部浸潤和種植播散的方式進行轉移，極易發(fā)生腹腔、盆腔內(nèi)廣泛性轉移，同時常伴惡性腹腔積液的發(fā)生[7]。目前，臨床治療卵巢癌主要采用卵巢癌減滅術聯(lián)合術后紫杉醇、鉑類一線化療方案，但治療后患者的5年生存率仍不高。隨著臨床研究的不斷深入，高精度持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療為卵巢癌的治療提供了新的方式。高精度持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療主要是用灌注液持續(xù)沖洗腹腔，利用高溫殺傷腫瘤細胞，以及通過高溫與化療藥物的協(xié)同作用，促使腫瘤細胞快速凋亡，以降低腫瘤的轉移率和復發(fā)率[8-10]。

高精度持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療抗腫瘤的原理有以下幾個方面：①高溫作用，相關研究表明，腫瘤細胞的熱敏感度是正常組織細胞的2倍；熱療50～60 min，42℃時腫瘤細胞開始變性、凋亡，43℃便可以使腫瘤細胞凝固、壞死；而正常組織細胞可以耐受45～47℃[11-13]。還有研究發(fā)現(xiàn)，當循環(huán)液的溫度高于42.5℃時，溫度每增高1℃，殺傷細胞的能力可提升2倍[14-15]。本研究選取43℃循環(huán)液進行治療，在治療時，適當延長治療時間，可以加重腫瘤細胞的損傷，抑制腫瘤細胞的增殖。②熱療與化療協(xié)同作用，紫杉醇主要通過促進微管裝配和抑制微管解聚，抑制細胞的有絲分裂，進而誘導腫瘤細胞凋亡。鉑類與DNA堿基結合，干擾DNA的轉錄和復制，從而影響腫瘤細胞增殖[16]，鉑類與高溫聯(lián)合作用時，可以提高對腫瘤細胞的殺傷能力，大大提高治療效果。③沖洗液的機械灌注作用，持續(xù)、大量、高濃度的腹腔灌注能夠增加化療藥物與腹腔內(nèi)臟器及腹膜的直接接觸面積，有效殺傷腹腔內(nèi)腫瘤細胞；同時通過機械沖洗作用，可直接沖刷掉腹腔內(nèi)游離的腫瘤細胞，有效防止腫瘤細胞腹腔內(nèi)轉移。

本研究結果顯示，觀察組患者的近期療效優(yōu)于對照組，疾病控制率高于對照組（P＜0.05），表明高精度持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療較常規(guī)靜脈化療的近期療效好，這主要是由于高精度持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療可以直接殺傷腹腔內(nèi)的腫瘤細胞，尤其是對于伴有腹腔積液的患者，而常規(guī)靜脈化療對腹腔內(nèi)腫瘤細胞的殺傷作用有限。本研究結果還顯示，兩組患者均有不良反應發(fā)生，但不良反應均在對癥治療后有所改善，無因不良反應死亡的患者。兩組患者的各不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。在遠期生存方面，觀察組患者的3年生存情況優(yōu)于對照組（P＜0.05）。但由于本研究分析的樣本量較少，因此結論尚存在一定的局限性，仍待進一步擴大樣本量進行探討。

綜上所述，高精度持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療治療晚期卵巢癌較常規(guī)靜脈化療的近期療效好、3年生存率高，且未增加不良反應的發(fā)生風險，是一種安全可靠的治療方式。