奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌的療效及對(duì)血清REGⅣ、CK18、VEGF、CEA和CA19- 9水平的影響

萬(wàn)偉，張學(xué)成，高斌成，廖偉浩，楊舒，沈毅，賀選

西安市長(zhǎng)安醫(yī)院腫瘤科，西安710300

胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤。近年來(lái)，隨著人們生活習(xí)慣的改變，胃癌在中國(guó)的發(fā)病率逐年上升[1]。胃癌的早期癥狀不明顯，多數(shù)患者在確診時(shí)已為晚期或者已發(fā)生轉(zhuǎn)移，錯(cuò)過了手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，對(duì)于該類患者，臨床可采取化療、中草藥或介入治療等方式延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，而以化療為主的綜合治療是晚期胃癌患者的主要治療方式[2]。氟尿嘧啶類、鉑類和紫杉類藥物組合的化療方案是目前晚期胃癌的一線化療方案。本研究探討了奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌的療效及對(duì)血清再生基因蛋白Ⅳ（regenerating gene protein Ⅳ，REGⅣ）、細(xì)胞角蛋白 18（cytokeratin 18，CK18）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和糖類抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2013年12月至2016年12月西安市長(zhǎng)安醫(yī)院收治的晚期胃癌患者98例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合原發(fā)性胃癌診療指南（2017.V1）中胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期；③年齡＜79歲；④卡氏評(píng)分≥70分；⑤具有影像學(xué)可測(cè)量的實(shí)體病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝腎功能嚴(yán)重不全；②近3個(gè)月有手術(shù)病史；③預(yù)計(jì)生存時(shí)間＜3個(gè)月；④合并其他部位腫瘤。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，每組49例。研究組中，男29例，女20例；年齡36～76歲，平均（53.5±12.2）歲；TNM分期：Ⅲ期32例，Ⅳ期17例；病理類型：腺癌43例，印戒細(xì)胞癌6例。對(duì)照組中，男26例，女23例；年齡34～75歲，平均（52.0±11.8）歲；TNM分期：Ⅲ期35例，Ⅳ期14例；病理類型：腺癌45例，印戒細(xì)胞癌4例。兩組患者的性別、年齡、TNM分期、病理類型比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，患者及其家屬均對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者采用奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣聯(lián)合治療，具體方案：第1天，奧沙利鉑85 mg/m2，靜脈滴注；第1天，亞葉酸鈣400 mg/m2，靜脈滴注2 h；第1天，5-氟尿嘧啶400 mg/m2，靜脈滴注，第2天，5-氟尿嘧啶 2400～3600 mg/m2，靜脈持續(xù)輸注48 h。持續(xù)治療14天，每21天為1個(gè)治療周期，連續(xù)治療2個(gè)周期。研究組患者采用奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療，具體方案：第1天，奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注2 h；替吉奧80 mg/m2，早晚各1次，口服。持續(xù)治療14天，每21天為1個(gè)治療周期，連續(xù)治療2個(gè)周期?；熎陂g，兩組患者均每周檢查2次血常規(guī)，檢查1次肝腎功能，均給予保胃、保肝等對(duì)癥處理。所有患者均至少化療2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。所有患者接受化療的周期數(shù)均相同。

1.3 檢測(cè)方法

分別于治療前、治療后8周抽取胃癌患者的空腹靜脈血3 ml于干燥試管中，加入抗凝劑，靜置30 min，1000 r/min常溫離心15 min，取上層血清放置于-20℃冰箱待測(cè)。采用免疫試劑盒檢測(cè)血清REGⅣ、CK18、VEGF、CEA及CA19-9水平，具體操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

近期療效參照世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]分為：完全緩解（CR），可見病灶完全消失，且維持1個(gè)月以上；部分緩解（PR），腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小≥50%，且持續(xù)1個(gè)月以上；疾病穩(wěn)定（SD），腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮?。?0%或增大＜25%，且持續(xù)超過1個(gè)月；疾病進(jìn)展（PD），腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積增大≥25%。有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

不良反應(yīng)參照WHO不良反應(yīng)5級(jí)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]：0級(jí)，無(wú)不良反應(yīng)；1級(jí)，輕度不良反應(yīng)；2級(jí)，中度不良反應(yīng)；3級(jí)，重度不良反應(yīng)；4級(jí)，合并嚴(yán)重的并發(fā)癥；1～4級(jí)為發(fā)生不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期臨床療效的比較

研究組患者的治療有效率為49.0%（24/49），高于對(duì)照組的36.7%（18/49），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組患者的疾病控制率為89.8%（44/49），高于對(duì)照組的81.6%（40/49），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1 兩組患者的近期臨床療效[ n（%）]

2.2 血清REGⅣ、CK18、VEGF、CEA及CA19- 9水平的比較

治療前，研究組和對(duì)照組患者的血清REGⅣ、CK18、VEGF、CEA、CA19-9水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組患者的血清REGⅣ、CK18、VEGF、CEA、CA19-9水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，兩組患者的血清REGⅣ、CK18、VEGF、CEA、CA19-9水平均較本組治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者治療前后血清REGⅣ、CK18、VEGF、CEA及CA19- 9水平的比較（± s）

表2 兩組患者治療前后血清REGⅣ、CK18、VEGF、CEA及CA19- 9水平的比較（± s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與治療后對(duì)照組比較，P＜0.05

指標(biāo)R E GⅣ（n g/m l）C K 1 8（U/L）V E G F（n g/L）C A 1 9-9（U/L）C E A（n g/m l）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后5.5±1.2 2.4±0.8 ab 1 3 9.8±2 0.1 6 8.3±1 1.4 ab 2 3 3.4±4 0.4 1 4 2.0±2 9.8 ab 2 1 8.4±2 8.5 1 4 8.1±2 0.6 ab 2 2.9±9.8 8.4±4.2 ab 5.6±1.6 3.0±1.0 a 1 4 3.0±2 5.6 8 4.1±1 4.9 a 2 2 9.1±4 2.8 1 6 7.2±3 0.9 a 2 2 4.1±3 0.3 1 7 3.0±2 8.8 a 2 4.0±1 0.5 1 2.2±4.7 a時(shí)間研究組（n=4 9）對(duì)照組（n=4 9）

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

研究組患者惡心嘔吐、骨髓抑制的發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者腹瀉、皮疹、脫發(fā)、肝功能不全、腎功能不全的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

3 討論

多數(shù)胃癌患者確診時(shí)已處于晚期，手術(shù)切除率低，化療已成為晚期胃癌患者最佳的治療方法。目前，臨床化療一般采取聯(lián)合化療方案，即主要由氟尿嘧啶類、鉑類、蒽環(huán)類及紫杉類等藥物組合的化療方案[6-7]。聯(lián)合化療較單藥化療更能夠延長(zhǎng)晚期胃癌患者的生存期，改善患者的生存質(zhì)量。但是目前晚期胃癌一線化療尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案，因此探索有效的給藥方案對(duì)于延長(zhǎng)晚期胃癌患者的生存時(shí)間，提高患者的生存質(zhì)量具有十分重要的意義。相關(guān)研究表明，奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類化療方案在胃癌治療中取得了較好的療效[8]。奧沙利鉑為第3代鉑類抗腫瘤藥物，對(duì)多種腫瘤均有明顯的抑制作用。替吉奧是第4代氟尿嘧啶衍生物類口服抗腫瘤藥物。與5-氟尿嘧啶相比，替吉奧可以有效降低消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率[9]。因此，本研究對(duì)奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧和奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶及亞葉酸鈣治療晚期胃癌的療效進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，兩組的疾病控制率和治療有效率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組患者惡心嘔吐、骨髓抑制的發(fā)生率均低于對(duì)照組（P＜0.05），表明奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧可達(dá)到與奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶及亞葉酸鈣相似的化療效果，并且可以減少惡心嘔吐、骨髓抑制的發(fā)生。

臨床對(duì)于胃癌的診斷、篩選及化療療效的評(píng)價(jià)多借助于病理學(xué)和影像學(xué)的判斷，例如核磁共振、超聲等影像學(xué)檢查[10]。但是影像學(xué)檢查的成本較高，會(huì)加大患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，有時(shí)可能存在遺漏微小病灶的情況。除了病理學(xué)和影像學(xué)的評(píng)價(jià)，血液學(xué)標(biāo)本相對(duì)容易獲取，因此采用血清學(xué)標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)變化來(lái)監(jiān)測(cè)療效受到臨床的關(guān)注。相關(guān)研究顯示，選定幾種特異度或靈敏度高的指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)可以提高胃癌診斷及治療效果評(píng)估的靈敏度及特異度[11]。胃癌實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的主要標(biāo)志物有VEGF、CA19-9，其他的檢測(cè)項(xiàng)目研究較少。已有研究表明，血清VEGF、CA19-9水平與腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)高度相關(guān)，是較為可靠的腫瘤標(biāo)志物[12]。REGⅣ是一種分泌性蛋白，可以通過多種途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，加速腫瘤的發(fā)展進(jìn)程。相關(guān)研究表明，REGⅣ可以通過活化磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）信號(hào)通路促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖[13]。因此，目前REGⅣ已被臨床應(yīng)用到消化道腫瘤的篩選、診斷、檢測(cè)、預(yù)后和靶向治療。Yonemura等[14]通過檢測(cè)胃癌患者的血清REGⅣ水平發(fā)現(xiàn)，胃癌患者血清中REGⅣ水平明顯升高。CK18是一種分化特異的蛋白質(zhì)，廣泛存在于上皮細(xì)胞，主要反映上皮細(xì)胞的裂解和凋亡情況。隨著惡性上皮細(xì)胞的增殖，細(xì)胞內(nèi)CK的含量會(huì)隨之升高，因此CK是上皮性細(xì)胞惡變的標(biāo)志物之一。CEA是首先在結(jié)腸癌患者血清中發(fā)現(xiàn)的一種球蛋白。以前CEA常常作為早期診斷結(jié)腸癌和直腸癌的特異性標(biāo)志物，隨著對(duì)CEA研究的不斷深入，研究發(fā)現(xiàn)，CEA是一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，在胃腸道腫瘤、乳腺癌、肺癌及其他惡性腫瘤患者的血清中水平也有升高[15]。Peduk等[16]研究顯示，CK18可以為腫瘤的鑒別診斷提供非形態(tài)學(xué)依據(jù)，因此其可作為腫瘤發(fā)生和早期轉(zhuǎn)移的檢測(cè)指標(biāo)。本研究通過檢測(cè)血清REGⅣ、CK18、VEGF、CEA及CA19-9水平，對(duì)奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌的療效進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示：治療后，兩組患者的血清REGⅣ、CK18、VEGF、CEA及CA19-9水平均較本組治療前降低（P＜0.05）；研究組患者的血清REGⅣ、CK18、VEGF、CEA及CA19-9水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。說明與奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣聯(lián)合治療比較，奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌可以有效降低血清REGⅣ、CK18、VEGF、CEA及CA19-9水平，改善患者的生存質(zhì)量。

綜上所述，奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌的療效可靠，能進(jìn)一步降低患者的血清REGⅣ、CK18、VEGF、CEA及CA19-9水平，且具有較好的耐受性，值得臨床推廣。