窄帶成像內(nèi)鏡對(duì)喉癌診斷價(jià)值的Meta分析

張晴晴，張寶根，倪曉光

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)鏡科，北京100021

喉癌是頭頸部常見的惡性腫瘤，早期診斷和治療對(duì)患者的預(yù)后和喉功能保留至關(guān)重要。窄帶成像（narrow band imaging，NBI）內(nèi)鏡通過選取中心波長(zhǎng)為415 nm的藍(lán)光和540 nm的綠光，可以突出對(duì)黏膜表層細(xì)微構(gòu)造的觀察，尤其是能夠清晰顯示出黏膜表層的微細(xì)血管形態(tài)，在咽喉部惡性腫瘤的早期診斷中發(fā)揮重要作用[1]。在NBI內(nèi)鏡下，上皮乳頭內(nèi)毛細(xì)血管袢（intrapapillary capillary loop，IPCL）的形態(tài)是判斷病變性質(zhì)的重要依據(jù)，目前IPCL分型在喉部疾病診斷中多參照Ni等[2]在2011年提出的5種IPCL分型。為了評(píng)價(jià)NBI內(nèi)鏡及IPCL分型在喉癌診斷中的價(jià)值，本研究收集中英文相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，為喉癌的精準(zhǔn)診斷提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、CBM、CNKI和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間截至2018年1月31日，全面收集NBI內(nèi)鏡診斷喉癌及癌前病變的診斷性試驗(yàn)，并對(duì)已發(fā)表文獻(xiàn)中提供的參考文獻(xiàn)進(jìn)行再次檢索以獲取補(bǔ)充資料。文獻(xiàn)限于國內(nèi)外已發(fā)表的中英文研究。文獻(xiàn)檢索按主題詞+自由詞的檢索策略進(jìn)行，英文檢索詞包括“l(fā)aryngeal neoplasms”“l(fā)aryngeal cancer”“l(fā)aryngeal carcinoma”“l(fā)aryngeal malignancy”“l(fā)arynx cancer”“l(fā)aryngeal precancerous lesions”“narrow band imaging”“NBI”；中文檢索詞包括“喉癌”“癌前病變”“窄帶成像內(nèi)鏡”“白光內(nèi)鏡”。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)①有關(guān)NBI內(nèi)鏡對(duì)喉癌及其癌前病變?cè)\斷的相關(guān)隨機(jī)或非隨機(jī)研究，包括前瞻性、回顧性研究；②所有研究對(duì)象均進(jìn)行了NBI內(nèi)鏡檢查及組織病理學(xué)診斷；③研究數(shù)據(jù)為行組織病理學(xué)活檢（金標(biāo)準(zhǔn)）前的數(shù)據(jù)；④納入研究的臨床數(shù)據(jù)資料（四格表）完整，能夠提取真陽性值（true positive，TP）、假陽性值（false positive，F(xiàn)P）、真陰性值（true negative，TN）、假陰性值（false negative，F(xiàn)N）。

1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)①綜述、病例報(bào)告、評(píng)論、文摘、講座、會(huì)議摘要及書信類；②數(shù)據(jù)資料有誤或數(shù)據(jù)不完整無法獲取診斷效能四格表資料；③研究討論的病變無組織病理學(xué)診斷；④無法獲取全文。

1.2.3 資料提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)制定資料提取表，主要信息包括：作者、發(fā)表年份、國家、研究類型、IPCL分型標(biāo)準(zhǔn)（NBI內(nèi)鏡診斷標(biāo)準(zhǔn)）、患者特征（樣本量、病灶數(shù)）、NBI的診斷效能四格表資料（TP、FP、TN、FN）。對(duì)納入文獻(xiàn)應(yīng)用診斷準(zhǔn)確性研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具-2（quality assessment of diagnostic accuracy studies-2，QUADAS-2）標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)估納入研究的方法學(xué)質(zhì)量及可能偏倚，并進(jìn)行交叉核對(duì)。由兩名評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索、納入及評(píng)價(jià)，遇有分歧時(shí)討論解決。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Stata 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)算敏感度（sensitivity，Sen）、特異度（specificity，Spe）、陽性似然比（positive likelihood ratio，LRP）、陰性似然比（negative likelihood ratio，LRN）、診斷比值比（diagnostic odds ratio，DOR）及其95%可信區(qū)間（95%coincidence interval，95%CI）；并進(jìn)行綜合受試者工作特征曲線（summary receiver operating characteristic curve，SROC）分析，計(jì)算曲線下面積（area under the curve，AUC）。通過計(jì)算敏感度對(duì)數(shù)與（1-特異度）對(duì)數(shù)的Spearman相關(guān)系數(shù)檢驗(yàn)是否存在閾值效應(yīng)，通過Q檢驗(yàn)（P＜0.10，則表示各研究間存在異質(zhì)性）及I2檢驗(yàn)（若I2＞50%，則表示各研究間的異質(zhì)性較大）來評(píng)估非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性，檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為P=0.10。用Deeks漏斗圖判斷發(fā)表偏倚，基于QUADAS-2標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用Review Manager 5.3軟件（Cochrane Collaboration）評(píng)估納入研究的方法學(xué)質(zhì)量及可能存在的偏倚。納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)條目主要包括：風(fēng)險(xiǎn)偏移（患者選擇、待評(píng)價(jià)試驗(yàn)、金標(biāo)準(zhǔn)、病例流程及進(jìn)展情況共4項(xiàng)條目）及臨床適用性評(píng)價(jià)（患者選擇、待評(píng)價(jià)試驗(yàn)、金標(biāo)準(zhǔn)3項(xiàng)條目）。

2 結(jié)果

2.1 入選文獻(xiàn)及質(zhì)量評(píng)價(jià)

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)171篇，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，通過排除重復(fù)文獻(xiàn)、閱讀摘要篩選出61篇文獻(xiàn)。對(duì)61篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，最終納入18篇文獻(xiàn)[2-19（]表1），其中中文文獻(xiàn)8篇，英文文獻(xiàn)10篇。納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)：7 篇文獻(xiàn)[7，9，15-19]完全符合 7 項(xiàng)條目，5 篇文獻(xiàn)[2，8，10-11，13]符合 6 項(xiàng)條目，5 篇文獻(xiàn)[3-5，12，14]符合5項(xiàng)條目，1篇文獻(xiàn)[6]符合4項(xiàng)條目。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 NBI內(nèi)鏡對(duì)喉癌的診斷價(jià)值及Ni分型應(yīng)用評(píng)估NBI內(nèi)鏡對(duì)喉癌診斷價(jià)值的Meta分析結(jié)果顯示，NBI內(nèi)鏡診斷喉癌的合并敏感度和特異度分別 為 0.93（95%CI：0.89～0.96）和 0.91（95%CI：0.87～0.94）（圖1），合并 LRP和 LRN 分別為 10.70（95%CI：7.30～15.60）和 0.07（95%CI：0.04～0.12）；DOR 為 149（95%CI：75～293），SROC 曲線的 AUC為 0.97（95%CI：0.95～0.98）（圖2）。似然比點(diǎn)狀圖顯示合并值處于左上象限，即LRP＞10且LRN＜0.1（圖3）。18 篇納入文獻(xiàn)中，共有 14 篇[2，4-9，11，13-17，19]明確報(bào)道采用Ni分型進(jìn)行喉癌診斷，其合并敏感度和特異度分別為 0.94（95%CI：0.89～0.97）和 0.91（95%CI：0.86～0.94），LRP 為 10.20（95%CI：6.80～15.10），LRN 為 0.07（95%CI：0.04～0.13），DOR 為147（95%CI：66～329），SROC 曲線的 AUC 為 0.97（95%CI：0.95～0.98）。另外在18項(xiàng)納入研究中，有7項(xiàng)研究[2，5，7，9，11-12，17]具有完整的普通白光內(nèi)鏡的診斷資料，其Meta分析結(jié)果顯示，合并敏感度和特異度分別為 0.81（95%CI：0.76～0.85）和 0.85（95%CI：0.75～0.91），DOR 為 24（95%CI：12～46），SROC 曲線的AUC為0.87（95%CI：0.84～0.90）。Deeks漏斗圖基本對(duì)稱（P=0.91＞0.1），說明納入文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚。

圖1 NBI內(nèi)鏡對(duì)喉癌診斷的敏感度和特異度森林圖

圖2 NBI內(nèi)鏡對(duì)喉癌診斷的SROC曲線

圖3 NBI內(nèi)鏡對(duì)喉癌診斷的似然比點(diǎn)狀圖

2.2.2 異質(zhì)性結(jié)果及來源分析異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，不存在閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性（r=-0.01，P=0.000）。Q=65.247（df=2.00，P=0.000），I2=97%（95%CI：95%～99%），提示存在統(tǒng)計(jì)學(xué)高度異質(zhì)性。研究9[10]和15[16]納入研究的離群值，說明這兩篇研究對(duì)于其他研究具有異質(zhì)性。去除兩項(xiàng)研究后，得出異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：Q=4.984（df=2.00，P=0.041），I2=60%（95%CI：9%～100%），提示存在統(tǒng)計(jì)學(xué)中度異質(zhì)性，說明這兩篇研究對(duì)異質(zhì)性具有一定影響。

對(duì)納入文獻(xiàn)的研究設(shè)計(jì)類型及病灶數(shù)進(jìn)行亞組分析結(jié)果表明，研究類型（前瞻性研究或回顧性研究）、病灶數(shù)（＞150或≤150）、IPCL分型，均未見明顯異質(zhì)性，說明納入研究的研究類型、病灶數(shù)、IPCL分型并非異質(zhì)性可能來源。剔除離群研究后合并敏感度及特異度等其他相關(guān)指標(biāo)如AUC、LRN等無明顯變化（表2），提示研究模型較穩(wěn)健。

表2 剔除離群研究前后相關(guān)指標(biāo)變化結(jié)果

3 討論

內(nèi)鏡檢查在鼻咽喉部腫瘤的診斷中發(fā)揮重要的作用。如何提高電子喉鏡對(duì)喉癌及其癌前病變?cè)\斷的準(zhǔn)確性，是近年來喉鏡發(fā)展的重點(diǎn)方向。電子喉鏡從臨床上常用的普通白光內(nèi)鏡和頻閃喉鏡逐漸向電子染色內(nèi)鏡過渡。電子染色內(nèi)鏡中目前應(yīng)用較為成熟的是NBI內(nèi)鏡。NBI內(nèi)鏡通過濾光片將普通白光內(nèi)鏡中紅、綠、藍(lán)3種光中波長(zhǎng)最長(zhǎng)的紅光濾掉，只釋放出中心波長(zhǎng)為415 nm的藍(lán)光和540 nm的綠光，使照射光穿透的深度限定在組織表層，突出對(duì)黏膜表層細(xì)微構(gòu)造的觀察，尤其是能夠清晰顯示出黏膜表層細(xì)微血管的形態(tài)，可顯著提高早期癌的檢出率。NBI內(nèi)鏡近年來在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用逐漸增多，涉及鼻咽、口咽、下咽、喉、口腔等多個(gè)解剖部位，其中在喉癌及其癌前病變中的報(bào)道最多，顯示出良好的應(yīng)用前景。本研究調(diào)取的文獻(xiàn)中有18篇是符合入選條件的診斷性研究，不能排除語種偏倚和納入研究的原始文獻(xiàn)質(zhì)量會(huì)影響Meta分析結(jié)果的可能性，最后統(tǒng)計(jì)的結(jié)果顯示，NBI內(nèi)鏡對(duì)喉癌具有較高的診斷效能，合并敏感度、特異度及SROC曲線的AUC分別為0.93、0.91和0.97；且似然比點(diǎn)狀圖分析表明NBI內(nèi)鏡陽性可以確診喉癌，陰性可以排除喉癌的診斷。除納入研究之外尚有其他不符合納入條件的研究得出與本文類似的結(jié)果。Piazza等[20]對(duì)279例患者分組分析的相關(guān)數(shù)據(jù)證實(shí)了NBI內(nèi)鏡對(duì)喉部疾病的診斷價(jià)值，由于不滿足初診喉癌及其癌前病變病例選擇標(biāo)準(zhǔn)及缺失相關(guān)四格表資料提取的內(nèi)容最終排除。Chang等[21]通過對(duì)90例患者NBI內(nèi)鏡組織活檢的結(jié)果進(jìn)行回顧性分析顯示，NBI內(nèi)鏡診斷喉癌的敏感度和特異度分別是97.2%和100%，診斷準(zhǔn)確度為98.9%，并且準(zhǔn)確度不受腫瘤大小、位置、學(xué)習(xí)曲線及是否具有頭頸腫瘤病史影響，因無四格表資料而最終排除。

NBI內(nèi)鏡對(duì)病變?cè)\斷的優(yōu)勢(shì)一方面體現(xiàn)在有助于發(fā)現(xiàn)普通白光內(nèi)鏡容易漏診的微小淺表病變，另一方面能夠通過觀察黏膜表面IPCL形態(tài)的變化來判斷病灶的性質(zhì)，其中如何確定不同病理性質(zhì)所對(duì)應(yīng)的黏膜表面IPCL的形態(tài)在NBI內(nèi)鏡的診斷中具有重要的核心地位。Ni等[2]根據(jù)喉部病變從正常→不典型增生→癌的過程中黏膜表面的IPCL形態(tài)發(fā)生動(dòng)態(tài)變化的特點(diǎn)，首次總結(jié)提出了喉部病變的5種IPCL分型標(biāo)準(zhǔn)。Ni分型中I～Ⅳ型為正常黏膜、良性病變或癌前病變，Ⅴ型多提示為惡性病變，Ⅴ型又進(jìn)一步細(xì)分為3個(gè)亞型，其中Ⅴa型最為重要，表現(xiàn)為形狀不規(guī)則的實(shí)心或空心較粗大的棕色斑點(diǎn)，病變邊界清晰顯示，病理性質(zhì)多對(duì)應(yīng)為重度不典型增生和原位癌。根據(jù)Ni分型對(duì)喉部病變?cè)\斷的準(zhǔn)確度為90.4%，優(yōu)于普通白光內(nèi)鏡（76.9%，P=0.028），對(duì)喉癌診斷的敏感度和特異度分別為88.9%和93.2%，SROC曲線的AUC為0.98。其中Ⅴa型對(duì)早期喉癌（重度不典型增生+原位癌）診斷的敏感度和特異度分別為100%和79.5%，說明使用Ni分型可以提高NBI內(nèi)鏡對(duì)喉癌（包括早期喉癌）的診斷效能。本文納入研究的文獻(xiàn)中，其中研究 3～8[4-9]、研究 10[11]、研究 12～16[13-17]和研究18[19]共13篇研究對(duì)2011年Ni等[2]提出的喉部病變NBI分型進(jìn)一步驗(yàn)證，都得出了相似的結(jié)果，Ni分型對(duì)喉癌診斷的合并敏感度和特異度分別為0.94（95%CI：0.89～0.97）和0.91（95%CI：0.86～0.94）。除了Ni分型外，ELS喉部?jī)?nèi)鏡影像委員會(huì)在2016年提出了NBI內(nèi)鏡下聲帶黏膜表面微血管形態(tài)的一種新分型，簡(jiǎn)稱ELS分型[22]。該分型是將黏膜表淺血管根據(jù)血管走向與聲帶方向的關(guān)系分為水平型和垂直型。水平型血管改變指血管的方向與聲帶黏膜的方向平行，主要表現(xiàn)為血管擴(kuò)張、曲張、扭曲，同時(shí)可伴有血管數(shù)目及分支增多，血管方向改變等，主要見于聲帶的炎癥、水腫、息肉等病變；垂直型血管形態(tài)主要為擴(kuò)大扭曲的血管袢、點(diǎn)狀或者蚯蚓狀的扭曲血管，主要見于聲帶的乳頭狀瘤、癌前病變及癌。水平型主要對(duì)應(yīng)的是Ni分型中的I型和Ⅱ型，垂直型主要對(duì)應(yīng)的是Ni分型中的Ⅳ型和Ⅴ型。?ifrer等[18]通過NBI內(nèi)鏡觀察了40例患者的80條聲帶的病變情況，使用ELS分型進(jìn)行良惡性的診斷，研究顯示ELS分型對(duì)聲帶惡性病變?cè)\斷的敏感度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值和準(zhǔn)確度分別為100%、95%、88%、100%和96%。NBI內(nèi)鏡下通過使用Ni分型及ELS分型來觀察喉部黏膜表面微血管的形態(tài)對(duì)病變性質(zhì)的判斷具有重要的作用，尤其是對(duì)聲帶白斑的鑒別診斷。良性的聲帶白斑在Ni分型中定義為Ⅲ型，而ELS分型中并沒有對(duì)此表現(xiàn)進(jìn)行定義。聲帶表面由于被白斑覆蓋，影響?zhàn)つけ砻嫖⒀艿娘@露，導(dǎo)致NBI內(nèi)鏡下對(duì)血管的判斷受到影響，因此在聲帶白斑NBI內(nèi)鏡的診斷上不同學(xué)者有不同的觀察結(jié)果。李娟等[16]報(bào)道，NBI內(nèi)鏡對(duì)惡性聲帶白斑診斷的敏感度僅為50.9%，特異度為90.6%；Yang等[23]對(duì)包括聲帶白斑在內(nèi)的可疑聲帶惡性病變使用NBI內(nèi)鏡進(jìn)行鑒別診斷，敏感度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值和準(zhǔn)確度分別為66.7%、72.5%、60.9%、78.0%和70.6%。Staníková等[15]使用Ni分型和ELS分型對(duì)聲帶白斑進(jìn)行鑒別診斷，發(fā)現(xiàn)這兩種分型具有較高的一致性，均有助于聲帶白斑性質(zhì)的判斷，敏感度為88.0%，特異度為89.5%。Shoffel-Havakuk等[24]為了避免不同觀察者之間的差異，組織6名有經(jīng)驗(yàn)的喉科醫(yī)師獨(dú)立對(duì)NBI內(nèi)鏡的圖片進(jìn)行判斷，綜合6名專家判斷的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)NBI內(nèi)鏡對(duì)喉癌診斷的敏感度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為58.6%、61.2%、56.7%和63.1%。出現(xiàn)這種差異的原因主要是由于黏膜表面的微血管被遮蓋后，NBI內(nèi)鏡的診斷會(huì)受到影響，克服和解決這種遮擋效應(yīng)后，Ni分型與病理診斷之間有明顯的相關(guān)性[25]。

綜上所述，與普通白光內(nèi)鏡相比，NBI內(nèi)鏡在喉癌的診斷上具有明顯的優(yōu)勢(shì)，NBI檢查結(jié)果陽性可以確診喉癌，NBI陰性可以排除喉癌的診斷。NBI內(nèi)鏡下黏膜表面微血管形態(tài)的Ni分型對(duì)診斷喉癌具有較高的敏感度和特異度，有利于喉癌的早期發(fā)現(xiàn)，有助于喉部良惡性病變的鑒別診斷。NBI內(nèi)鏡下Ni分型能否被廣泛運(yùn)用，仍需要多中心、大樣本、高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)研究進(jìn)一步驗(yàn)證。