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    CK2在非小細胞肺癌中的研究進展△

    2018-12-27 05:07:52金承基宋萍袁榮霞
    癌癥進展 2018年14期
    關鍵詞:蛋白激酶靶向肺癌

    金承基,宋萍,袁榮霞

    江蘇大學附屬醫(yī)院呼吸內科,江蘇鎮(zhèn)江212001

    根據(jù)全球腫瘤報告的統(tǒng)計顯示,2012年全球范圍內大約有1410萬的腫瘤新發(fā)病例和820萬的腫瘤死亡病例,其中,肺癌新發(fā)病例為180萬,約占全部惡性腫瘤的13%;肺癌死亡病例約為160萬,占腫瘤死亡病例的19.5%;肺癌的發(fā)病率和病死率已位居全球男性腫瘤發(fā)病率及病死率的首位,也是全球女性腫瘤死亡的第二大病因[1]。同樣,2014年發(fā)布的有關中國2010年腫瘤發(fā)病率和病死率的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,肺癌的發(fā)病率和病死率位居全部惡性腫瘤的首位,可見肺癌已嚴重威脅人類的生命健康[2]。其中,非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)約占原發(fā)性肺癌的80%,其大多起病隱匿,常難以被早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療;肺癌患者被發(fā)現(xiàn)時大多已屬于中晚期,失去了手術切除治療的最佳機會,而通過藥物控制肺癌的進展,從而使肺癌成為一種慢性疾病逐漸成為肺癌治療的一種趨勢。NSCLC的治療方法除了手術、化療、放療外,針對基因的靶向治療已越來越受到研究者的重視。目前,靶向藥物酪氨酸激酶抑制藥(tyrosine kinase inhibitor,TKI)已成為NSCLC患者中表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)突變患者的一線治療藥物,但部分患者在使用TKI進行治療的過程中出現(xiàn)了原發(fā)性或獲得性耐藥,因此,尋找新的治療靶標已迫在眉睫。有研究發(fā)現(xiàn),蛋白激酶CK2在NSCLC中過表達,同時,CK2抑制藥在體外實驗、體內試驗中均表現(xiàn)出抗癌活性[3-5],因此,CK2極有可能成為NSCLC靶向治療的新靶點,使患者從中獲益。

    1 CK2的結構及其生物學功能

    CK2源自于錯譯的酪蛋白激酶2(casein kinase 2)的首字母縮寫,因此,蛋白激酶CK2曾經(jīng)也稱酪蛋白激酶2,是真核細胞中普遍存在的高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶[6]。CK2可以由兩個催化亞基(包括α和α')和兩個調節(jié)亞基(β)組成的四聚體復合物(α2β2/α'2β2/αα'β2)的形式存在,也可以以游離的單體激酶的形式存在[7](圖1)。CK2具有多種生物功能,不僅能夠影響細胞的分裂與增殖,對細胞的凋亡也具有抑制作用,還參與細胞周期的調控[8-9]。Kim等[10]研究發(fā)現(xiàn),在肝細胞癌中,CK2的減少使肝細胞阻滯在G2/M期。此外,CK2亦參與信號通路的調控,例如,Lee等[11]發(fā)現(xiàn)在胃上皮細胞中,CK2對細胞膜上α-catenin的磷酸化導致α-catenin/β-catenin復合物遭到破壞,導致β-連環(huán)蛋白在細胞核中累積,從而使β-連環(huán)蛋白與LEF/TCF轉錄因子結合進而激活Wnt/β-catenin信號通路。CK2還能夠促進血管的生成,Benavent等[4]將CK2抑制藥GIGB-300用于肺癌的小鼠模型中,發(fā)現(xiàn)與對照組相比,GIGB-300處理組(對小鼠進行5天的全身治療)中,腫瘤細胞驅動的新生血管明顯減少。

    圖1 CK2的單體和四聚體復合物形式

    2 CK2與 NSCLC的關系

    有研究發(fā)現(xiàn),CK2不僅在肝癌、乳腺癌、黑色素瘤等惡性腫瘤細胞中高表達,在肺癌中同樣高表達,并且與患者的預后有關[3,12-15]。例如,O-charoenrat等[15]收集并研究了45例NSCLC患者的病理資料及隨訪資料后發(fā)現(xiàn),在肺鱗狀細胞癌中,CK2的高表達與患者的預后呈負相關。Liu等[16]對160例NSCLC患者的NSCLC組織標本進行分析發(fā)現(xiàn),腫瘤細胞中CK2α'的表達水平與腫瘤的復發(fā)、轉移、侵襲及患者的預后有關,主要是高表達的催化亞基CK2α'誘導細胞中乳腺癌轉移抑制因子1(breast cancer metastasis suppressor 1,BRMS1)絲氨酸 30(serine 30,S30)位點的磷酸化,進而導致BRMS1降解。Ku等[17]研究發(fā)現(xiàn),在A549細胞中,CK2抑制藥CX-4945能夠影響磷酸肌醇3-激酶(phosphatidylinositide 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶 B(protein kinase B,PKB,又稱AKT)信號通路和絲裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號通路中相關蛋白的表達,而這兩條信號通路與腫瘤細胞的遷移與侵襲密切相關。Kim和Hwan Kim[18]的研究也發(fā)現(xiàn),CX-4945能夠抑制A549細胞的侵襲和遷移,這種作用是通過抑制TGF-β1誘導的上皮-間質轉化實現(xiàn)的。So等[19]通過采用CK2αsiRNA轉染H1299和H358兩種細胞系后,發(fā)現(xiàn)大量的腫瘤細胞被阻滯于G2/M期,同時,腫瘤細胞的增殖受到抑制,凋亡有所增加,而使用CK2抑制藥也獲得了同樣的結果,進一步的研究發(fā)現(xiàn)這一改變與CK2抑制藥對AKT/雷帕霉素靶蛋白(mechanistic target of rapamycin,MTOR)信號通路具有阻斷作用有關。

    3 CK2抑制藥在NSCLC治療中的應用

    CK2抑制藥具有抑制腫瘤細胞增殖、侵襲、遷移和促進腫瘤細胞凋亡的作用[4,17-19],但臨床中積累的經(jīng)驗表明,與單一藥物相比,不同分子機制藥物聯(lián)合應用對于NSCLC的治療更加有效[20],可見,單獨應用CK2抑制藥治療NSCLC具有局限性,因此,為了更加有效地控制腫瘤的進展,提高腫瘤患者的生存率,就不能夠局限于傳統(tǒng)的單藥治療模式,而應將多方案聯(lián)合的治療方式作為新型的治療模式。

    3.1 CK2抑制藥聯(lián)合化療

    NSCLC起病隱匿,大多數(shù)患者確診時已發(fā)展至晚期,失去了最佳的手術機會。目前,以鉑類為基礎的聯(lián)合化療方案仍然是一線治療方案,但因腫瘤細胞的化療耐藥性及化療帶來的不良反應等問題,其療效及安全性值得思考[21-23];因此,化療增敏劑的尋找顯得尤為重要。Cirigliano等[24]研究發(fā)現(xiàn),人肺腺癌A549細胞對順鉑耐藥性的產(chǎn)生伴隨著腫瘤細胞內CK2依賴的核因子κB(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cell,NF-κB)信號通路的激活,因此,采用CK2抑制藥GIGB-300和順鉑共同處理A549順鉑耐藥株后,腫瘤細胞的凋亡明顯增加,并伴隨核內p65水平的下降。Perera等[25]研究發(fā)現(xiàn),GIGB-300聯(lián)合順鉑或紫杉醇的方案在抑制肺癌細胞的增殖方面表現(xiàn)出良好的協(xié)同性;更重要的是,劑量減少指數(shù)(dose reduction index,DRI)與組合指數(shù)(combination index,CI)呈負相關,這意味著每種單一藥物在組合中可以減少使用次數(shù),而不影響最終的治療效果,進而減少化療藥物帶來的不良反應,提高安全性。Hung等[26]則把CK2抑制藥Hematein與抗癌藥物聯(lián)合應用于小鼠的肺癌模型中,并對小鼠器官進行組織病理學檢查,結果發(fā)現(xiàn),Hematein能夠抑制腫瘤細胞的增殖,降低小鼠的腫瘤負荷,同時,心臟、肝臟、肺和腎臟等臟器無明顯的損傷。以上研究充分說明了CK2抑制藥能夠增加腫瘤細胞對化療的敏感性,同時減少化療藥物帶來的不良反應,使CK2抑制藥聯(lián)合化療治療NSCLC患者成為可能。

    3.2 CK2抑制藥聯(lián)合放療

    對于有區(qū)域淋巴結轉移的晚期NSCLC患者而言,放療仍然是其重要的治療方法,但是,腫瘤細胞固有的抗輻射性常導致腫瘤復發(fā),放療效果往往不盡如人意,因此,尋找放療增敏劑成為學者研究的熱點[27]。早在2011年就有相關文獻報道,在NSCLC 中,CK2 抑制藥4,5,6,7-四溴-1H-苯并三唑(4,5,6,7-Tetrabromo-1H-benzotriazole,TBB)聯(lián)合放療較單獨使用TBB或單獨放療對腫瘤細胞的殺傷作用更強,說明CK2抑制藥能夠增強腫瘤細胞對放療的敏感性,這與CK2抑制藥能夠阻斷表皮生長因子(epidermal growth factor,EGF)誘導的信號轉導及轉錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)的磷酸化有關[28]。STAT3是控制細胞周期的關鍵因素,因此,認為CK2抑制藥能夠增強NSCLC放療敏感性與其調控細胞周期有關,這與順鉑抑制腫瘤細胞DNA的修復不同。Li等[29]的研究同樣有類似的發(fā)現(xiàn),在A549及H460細胞系中,CK2特異性抑制劑Quinalizarin聯(lián)合放療組與單獨使用抑制劑組或單獨放療組比較,對放療敏感的G2/M期細胞的數(shù)量明顯增多;同時也發(fā)現(xiàn)CK2受到抑制后,放療誘導的DNA雙鏈的斷裂明顯增加,并且修復延緩??傊鲜鲅芯拷Y果為CK2抑制藥聯(lián)合放療治療NSCLC提供了強有力的理論依據(jù),但目前尚缺乏相應的體內試驗,因此其可行性、安全性、有效性仍有待大量的后續(xù)臨床試驗進行評估和驗證。

    3.3 CK2抑制藥聯(lián)合靶向治療

    研究表明,在亞洲人群中,約47.9%的肺腺癌患者存在EGFR突變[30],這是此類患者使用EGFRTKI進行靶向治療的基礎;但20號外顯子中T790M的突變導致了TK(I如吉非替尼)原發(fā)性耐藥[31],甚至少數(shù)T790M突變患者因T790M與EGFR激活突變比例的下降導致其對奧斯替尼(第3代EGFR-TKI,可以克服由T790M突變引起的耐藥性)不敏感[32],這些均大大限制了靶向治療的有效性和持久性。已有研究表明,CK2可以調控EGFR的活性以及EGFR的下游信號通路[5],CK2抑制藥醌茜素能夠抑制TKI耐藥的H1975及H1650細胞系的活性并促進其凋亡[33]。那么,能否使用靶向治療聯(lián)合CK2抑制藥來治療NSCLC,達到增強療效的目的呢?So等[34]研究發(fā)現(xiàn),CX-4945能夠誘導T790M突變的PC-9肺癌細胞的自噬,自噬小體將EGFR從質膜上吞噬,并使其被溶酶體降解,因此,CX-4945與吉非替尼的組合能夠有效地抑制腫瘤細胞的增殖,并誘導其凋亡。Bliesath等[5]研究則發(fā)現(xiàn)在人肺鱗癌H2170細胞小鼠模型中,CX-4945和厄洛替尼聯(lián)合組的抑制率為74%,高于單用CX-4945組的23%和單用厄洛替尼組的55%,以上學者的研究使靶向治療聯(lián)合CK2抑制藥治療NSCLC的可行性大大提高,但同時也需要大規(guī)模的前瞻性實驗進行進一步的驗證。

    3.4 CK2抑制藥聯(lián)合免疫治療

    隨著腫瘤免疫治療受到越來越廣泛的關注,NSCLC的免疫治療成為學者研究的熱點。已有研究表明,程序性死亡受體1(programmed cell death 1,PDCD1,也稱PD-1)/程序性死亡受體配體1(programmed cell death 1 ligand 1,PDCD1LG1,也稱PD-L1)單抗可以增強機體的免疫力,并且其在抑制腫瘤生長方面是安全有效的[35],因此,PD-1單抗納武單抗(Nivolumab)被美國食品和藥品管理局(Food and Drug Administration,F(xiàn)AD)批準作為既往接受過治療的晚期或轉移性NSCLC患者的二線治療藥物[36]。免疫抑制分子除了PD-1、PD-L1外,還有細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4,CTLA-4)、淋巴細胞活化基因-3(lymphocyte activation gene-3,LAG-3)等,不過目前免疫治療聯(lián)合CK2抑制藥治療NSCLC的相關研究比較少見,相信隨著研究的深入,此種聯(lián)合方案也會逐漸被報道。

    4 小結與展望

    近年來,有關CK2在NSCLC中作用的研究越來越多,越來越深入,同時CK2抑制藥在NSCLC治療中的價值得到肯定,但CK2抑制藥治療腫瘤的作用機制有待進一步研究及明確,能否篩選出對CK2抑制藥敏感的優(yōu)勢人群進行個體化治療值得深入探索。相信CK2抑制藥在治療NSCLC方面必將給更多患者帶來新的希望。

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