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    西達本胺治療外周T細胞淋巴瘤的效果和安全性分析

    2018-12-26 09:05:38王杰松何鴻鳴林劍揚鄭艷彬陳道光陳寧斌鄒思平陳秀容
    解放軍醫(yī)藥雜志 2018年12期
    關鍵詞:西達單藥中位

    王杰松,何鴻鳴,楊 瑜,林劍揚,鄭艷彬,吳 暉,陳道光,陳 英,陳寧斌,鄒思平,陳秀容,王 暢

    外周T細胞淋巴瘤(PTCL)是一種高度異質性的淋巴細胞惡性增殖性疾病,是非霍奇金淋巴瘤(NHL)的常見類型,約占NHL的7%[1-2]。PTCL病情進展迅速,易侵襲,預后較差,有研究顯示,PTCL患者的5年生存率僅為30%[3]。目前,PTCL治療仍以化療為主,常見化療方案為CHOP或類CHOP方案等,這些方案雖有一定療效,但總體效果欠佳,并不能顯著延長患者生存期[4-5]。西達本胺是一種組蛋白去乙?;?HDAC)抑制劑,是由我國自主研發(fā)的治療復發(fā)或難治性PTCL的新型藥物。臨床研究顯示,西達本胺在體內(nèi)、體外實驗中均具有顯著抗腫瘤作用且安全性良好[6-7],目前國內(nèi)缺乏其臨床應用的相關報道。本研究旨在評價西達本胺對PTCL的療效和安全性?,F(xiàn)報告如下。

    1 資料與方法

    1.1一般資料 選取2015年4月—2017年9月福建省腫瘤醫(yī)院淋巴瘤頭頸部腫瘤內(nèi)科收治的PTCL 25例。①納入標準:經(jīng)組織病理學檢查確診為PTCL;年齡≥18歲;入組前4周內(nèi)未接受抗腫瘤治療;對研究知情并簽署知情同意書。②排除標準:合并嚴重心、肝、腎功能不全者;合并其他血液疾病者;伴其他類型惡性腫瘤者;妊娠期或哺乳期女性。本組男8例,女17例;年齡33~81(56.84 13.45)歲;病理類型:非特異性外周T細胞淋巴瘤(PTCL-NOS)8例,血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤(AITL)9例,間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)8例;臨床分期:Ⅱ期15例,Ⅲ~Ⅳ期10例;B癥狀:無10例,有15例;結外浸潤:無13例,有12例;骨髓浸潤:無21例,有4例。

    1.2治療方法 給予西達本胺片(深圳微芯生物科技股份有限公司,國藥準字:20150224)30 mg口服,2/周,連續(xù)服用4周,停2周,以6周為1個周期。共治療4個周期。本組16例采取西達本胺單藥治療,9例采取西達本胺聯(lián)合治療(沙利度胺、潑尼松)。治療過程中給予對癥支持治療。

    1.3效果評價 參照淋巴瘤療效評價標準進行療效評價[8]:完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)及疾病進展(PD)。近期療效指標為客觀有效率(ORR),ORR=(CR+PR)/總例數(shù)×100%;遠期療效指標為無進展生存期(PFS),是指患者從開始化療到疾病進展或死亡時間。統(tǒng)計治療期間不良反應發(fā)生情況,評價標準參照NCI CTC3.0版標準[9],以定期復查或電話訪問對患者進行隨訪,隨訪截止時間為2018年3月。

    2 結果

    2.1近期療效 本組16例單藥治療患者中,CR 6例、PR 4例、SD 3例、PD 3例,ORR為62.50%(10/16)。9例聯(lián)合治療患者中,CR 3例、PR 2例、SD 1例、PD 3例,ORR為55.56%(5/9)。

    2.2近期療效與臨床病理參數(shù)的關系 經(jīng)分析顯示,西達本胺單藥治療及聯(lián)合治療PTCL的近期效果與性別、年齡、病理類型、臨床分期、治療前乳酸脫氫酶、治療前EB病毒-DNA、結外侵潤、骨髓侵潤等臨床病理參數(shù)均無相關性(P>0.05)。見表1和2。

    2.3遠期療效 單藥治療患者的1年無進展生存率為56.25%(9/16),2年無進展生存率為43.75%(7/16),中位PFS為11個月(2~23個月);聯(lián)合治療患者的1年無進展生存率為77.78%(7/9),2年無進展生存率為66.67%(6/9),中位PFS為15個月(3~28個月)。

    2.4不同近期療效者無進展生存率及無進展中位PFS比較 單藥治療有效患者2年無進展生存率為60.00%,中位PFS為16個月(7~23個月);單藥治療無效患者2年無進展生存率為16.67%,中位PFS為4個月(2~7個月);單藥治療有效患者2年無進展生成率及中位PFS優(yōu)于無效患者(P<0.05)。聯(lián)合治療有效患者2年無進展生存率為80.00%,中位PFS為21個月(10~28個月);聯(lián)合治療無效患者2年無進展生存率為50.00%,中位PFS為5個月(3~9個月);聯(lián)合治療有效患者2年無進展生成率及中位PFS優(yōu)于無效患者(P<0.05)。

    2.5不良反應 本組共發(fā)生45例次不良事件,其中單藥治療患者24例次、聯(lián)合治療患者21例次,常見不良反應為乏力、厭食、白細胞或中性粒細胞降低、頭暈,且均可耐受。不良反應程度及發(fā)生系統(tǒng)見表3和4。

    表1 西達本胺單藥治療外周T細胞淋巴瘤的近期療效與臨床病理參數(shù)的關系(例)

    表2 西達本胺聯(lián)合治療外周T細胞淋巴瘤的近期療效與臨床病理參數(shù)的關系

    3 討論

    PTCL包括PTCL-NOS、AITL、ALCL等病理類型,其中以PTCL-NOS最為常見。PTCL雖發(fā)病率較低,但異質性較高,易侵襲,故預后較差[10]。目前,對PTCL尚缺乏理想的治療方案,臨床主要參照B細胞淋巴瘤標準,予以CHOP或類CHOP方案治療,但療效差,ORR偏低且易出現(xiàn)復發(fā)[11]。大強度的蒽環(huán)類化療亦未能明顯提高PTCL的治療效果,反而增加了藥物毒副反應[12]。近年文獻報道,吉西他濱治療PTCL取得較好療效,且包含吉西他濱的GDP方案被認為優(yōu)于CHOP方案,有望成為治療PTCL的一線方案[13]。然而,對于復發(fā)或難治性PTCL,至今缺乏有效治療方案,自體干細胞移植對治療該類患者有效,但其確切效果還有待觀察[14]。因此,靶向藥物的開發(fā)應用成為醫(yī)學界研究的熱點。

    表3 16例單藥治療外周T細胞淋巴瘤患者的不良反應發(fā)生情況(例)

    表4 9例聯(lián)合治療外周T細胞淋巴瘤患者的不良反應發(fā)生情況(例)

    近年研究發(fā)現(xiàn),表觀遺傳學與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關,有望成為治療新思路[15]。表觀遺傳學是指DNA序列未發(fā)生改變的情況下,基因出現(xiàn)了異常表達。組蛋白乙酰化和去乙?;腔蛘{控過程中的重要環(huán)節(jié)[16]。研究顯示,HDAC活性異常增強與腫瘤發(fā)生、進展緊密相關,而通過HDAC抑制劑抑制其活性,能夠抑制血管形成、誘導細胞凋亡、促進細胞分化,從而發(fā)揮抗腫瘤作用[17]。羅米地辛、貝利司他是國外針對PTCL治療而研究的HDAC抑制劑,目前仍處于臨床研究階段。

    西達本胺則是我國自主研發(fā)的HDAC抑制劑,已成功獲?、耦愋滤?,于2014年開始在國內(nèi)應用于復發(fā)及難治性PTCL的治療。本組25例PTCL的ORR為60.00%,這與相關報道接近[18],表明西達本胺治療復發(fā)或難治性PTCL有較好近期療效。國外研究顯示,西達本胺對血液系統(tǒng)腫瘤療效確切,尤以PTCL獲益最大[19]。而該藥至今在國內(nèi)仍處于初步臨床研究階段,相關報道極為缺乏。陳聰杰等[20]報道結果顯示,經(jīng)過西達本胺6個月治療,PTCL患者血常規(guī)恢復,脾臟及淋巴結明顯縮小,亦支持了西達本胺治療PTCL的有療效。 本研究結果顯示,西達本胺單藥和聯(lián)合治療PTCL的近期療效與性別、年齡、病理類型、臨床分期、治療前乳酸脫氫酶、治療前EB病毒-DNA、結外浸潤、骨髓浸潤等臨床病理參數(shù)無關。但本研究納入病例較少,其結果還有待進一步探討。本組單藥治療患者的1年和2年無進展生存率分別為56.25%和43.75%,中位FPS為11個月,聯(lián)合治療患者的1年和2年無進展生存率分別為77.78%和66.67%,中位FPS為15個月。提示西達本胺治療復發(fā)或難治性PTCL可取得較好遠期療效。一項納入79例難治性PTCL的西達本胺Ⅱ期臨床試驗顯示[21],患者中位生存時間為21.4個月,高于本研究,可能與納入對象、用藥方法存在差異有關。曹利紅等[22]報道,采用西達本胺治療急性髓系白血病的生存時間超過12個月,亦體現(xiàn)了西達本胺的應用價值。本研究結果顯示,近期有效患者2年無進展生存率及中位PFS均明顯優(yōu)于無效患者,提示近期療效好的患者預后更好。

    本組治療過程中不良反應以乏力、厭食、血白細胞或中性粒細胞降低、頭暈較為常見,但以Ⅰ度反應為主,均未出現(xiàn)Ⅳ度不良反應,提示西達本胺耐受性較好。Marquard等[23]開展的西達本胺Ⅰ期臨床試驗亦證實患者對西達本胺耐受性較好,安全事件可控,單藥可使PTCL患者獲益。

    綜上所述,西達本胺單藥及聯(lián)合治療PTCL療效較好,安全性較高,為復發(fā)及難治性PTCL患者的治療提供了新的選擇,但其療效的優(yōu)越性仍需更多循證醫(yī)學證據(jù)支撐。

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