經(jīng)支氣管內(nèi)超聲引導(dǎo)針吸活檢術(shù)在早期診斷副腫瘤神經(jīng)綜合征中的價(jià)值*

譚曉剛 劉 磊 張 毅 王若天

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院胸外科，北京 100053)

纖維支氣管鏡腔內(nèi)超聲引導(dǎo)針吸活檢術(shù)(endobronchial ultrasound guided tranbronchial needle aspiration，EBUS-TBNA)具有操作簡單、創(chuàng)傷小、準(zhǔn)確率和安全性高等優(yōu)點(diǎn)，已成為進(jìn)行肺癌診斷和縱隔分期的新標(biāo)準(zhǔn)[1]。副腫瘤神經(jīng)綜合征(paraneoplastic neurologic syndromes，PNS)是一組由腫瘤的遠(yuǎn)隔效應(yīng)所致的累及神經(jīng)系統(tǒng)的臨床綜合征，受累的部位廣泛，病灶隱匿，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，常漏診誤診，首次診斷誤診率高達(dá)80.0%。由于患者多表現(xiàn)為肢體無力，同時(shí)CT等影像學(xué)檢查無明顯病灶，首次診斷容易誤診為肌無力綜合征。PNS最常合并的腫瘤是小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)，3%～5%的SCLC會出現(xiàn)PNS。50%～80%的患者在診斷原發(fā)腫瘤前已經(jīng)出現(xiàn)PNS的癥狀和體征[2～4]。因此，對于PNS的早期識別和準(zhǔn)確診斷至關(guān)重要。目前，國際上通用的PNS診斷標(biāo)準(zhǔn)為[5]：①典型的綜合征以及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)，5年內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤；②不典型的綜合征，經(jīng)腫瘤非免疫治療后癥狀緩解或有明顯改善；③不典型的綜合征，伴抗腫瘤-神經(jīng)元抗體(特征性或非特征性)，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)，5年內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤；④典型或不典型的綜合征，伴特征性抗腫瘤-神經(jīng)元抗體，無論有無原發(fā)腫瘤。本研究回顧性分析EBUS-TBNA檢查診斷的5例肺癌合并PNS的臨床資料，旨在探討EBUS-TBNA在早期診斷PNS中的價(jià)值。

1 臨床資料

病例1：女，45歲，因頭暈、復(fù)視伴雙下肢無力3個(gè)月，加重1個(gè)月入院。入院前在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“頸椎病及更年期綜合征”，頭顱MRI及頸椎MRI未見明確病變。給予溴比斯的明口服，治療未見好轉(zhuǎn)。無吸煙、飲酒史。首發(fā)癥狀出現(xiàn)到診斷時(shí)間3個(gè)月。腫瘤標(biāo)志物神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)21.55 μg/L(我院正常值：0～17 μg/L)，胃泌素釋放肽前體(Pro-GRP)704 μg/L(我院正常值0～69 μg/L)。胸部CT：肺部無原發(fā)灶，右第4組淋巴結(jié)腫大(圖1A)。發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描(emission computed tomography，ECT)胸部腫瘤代謝：T/N=4.0(T：tumor，N：normal，T/N>2惡性可能性大，圖1B)。肌電圖：雙面神經(jīng)波幅降低，相關(guān)抗體未查。EBUS-TBNA刷片病理[6]：惡性腫瘤，SCLC可能(圖1C)；組織條病理：SCLC(圖1D)。術(shù)后1個(gè)月開始化療，行依托泊苷+順鉑2個(gè)療程，復(fù)查腫瘤標(biāo)志物NSE 18.06 μg/L，Pro-GRP 143 μg/L，頭暈、復(fù)視及肌無力癥狀消失?；?周期后 NSE正常，Pro-GRP 176.3 μg/L，頭暈、復(fù)視伴雙下肢無力癥狀復(fù)發(fā)，EBUS-TBNA術(shù)后8個(gè)月，二線拓?fù)涮婵祷熉?lián)合局部放療，癥狀無緩解。

病例2：男，56歲，因全身無力2個(gè)月，言語不清1個(gè)月，斜視16 d入院。吸煙20年，30支/d；飲酒史10年，2兩/d。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷重癥肌無力，給予溴比斯的明口服及丙種球蛋白沖擊，癥狀改善不明顯。入我院神經(jīng)內(nèi)科，診斷Lambert-Eaton肌無力綜合征(Lambert-Eaton myasthenic syndrome,LEMS)不除外。頭顱MRI未見明確病變。肌電圖：雙面神經(jīng)波幅降低,高頻波幅遞增，升高幅度為1161%?？贵w：腦脊液未見明顯異常，血清中SOX(++), 抗hu(-)。請胸外科會診，建議行腫瘤標(biāo)志物檢查。NSE 13.06 μg/L，Pro-GRP 167.4 μg/L。胸部CT：肺部無原發(fā)灶(圖2A)，右肺門淋巴結(jié)腫大(圖2B)，PET-CT標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standard uptake value，SUV) 27.1(圖2C)。首發(fā)癥狀出現(xiàn)到診斷時(shí)間2個(gè)月。行EBUS-TBNA(圖2D)，術(shù)后第2天刷片示：惡性腫瘤，SCLC可能；術(shù)后第3天組織條病理：SCLC。術(shù)后第5天開始化療，行依托泊苷+順鉑2個(gè)療程，腫瘤標(biāo)志物陰性。斜視癥狀消失，從臥床到可依靠拐杖輔助行走。后患者要求當(dāng)?shù)乩^續(xù)治療，失訪。

圖1 女，45歲。A.胸部CT：肺部無原發(fā)灶，右第4組淋巴結(jié)腫大；B.肺代謝：T/N=4.0；C.EBUS-TBNA刷片病理：惡性腫瘤，SCLC可能； D.組織條病理：SCLC 圖2 男，56歲。A.胸部CT肺部未見明確占位；B.肺門腫大淋巴結(jié)；C.PET-CT示肺門淋巴結(jié)高代謝，提示惡性病變;D.術(shù)中EBUS穿刺針進(jìn)入淋巴結(jié)組織

病例3：女，60歲，因雙下肢無力8個(gè)月，四肢麻木伴加重7個(gè)月入院。入院前診斷為脫髓鞘病，治療未見好轉(zhuǎn)。無吸煙、飲酒史。首發(fā)癥狀出現(xiàn)到診斷時(shí)間8個(gè)月。腫瘤標(biāo)志物NSE 40 μg/L，Pro-GRP未査。頭顱MRI未見明確病變，胸部CT：右下肺占位，右第4組淋巴結(jié)腫大。PET-CT SUV值8.0。肌電圖：雙面神經(jīng)波幅降低，抗hu(+)。行EBUS-TBNA，術(shù)后第2天刷片示：惡性腫瘤，SCLC可能；術(shù)后第3天組織條病理：SCLC?；禺?dāng)?shù)蒯t(yī)院化療，行依托泊苷+順鉑2個(gè)療程，癥狀消失，腫瘤標(biāo)志物未知?；?個(gè)療程后，腫瘤未復(fù)發(fā)。術(shù)后隨訪2年，患者一般情況良好。

病例4：男，64歲，因四肢無力2個(gè)月入我院胸外科。吸煙史40年，25支/d；飲酒史30年，2兩/d。腫瘤標(biāo)志物NSE 28.13 μg/L，Pro-GRP未查。胸部CT：左肺上葉占位，左肺門、第5組淋巴結(jié)腫大。PET-CT SUV值4.0。頭顱MRI未見明確病變，肌電圖及相關(guān)抗體未查。首發(fā)癥狀出現(xiàn)到診斷時(shí)間2個(gè)月。EBUS-TBNA，術(shù)后第2天刷片示：惡性腫瘤，SCLC可能；術(shù)后第3天組織條病理：SCLC。術(shù)后第5天開始化療，行依托泊苷+順鉑1個(gè)療程，NSE 31.37 μg/L，患者不能耐受，放棄治療，術(shù)后2個(gè)月死亡。

病例5：女，47歲，因間斷頭暈伴惡心、嘔吐1個(gè)月入院。入院前在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為焦慮狀態(tài)、頑固性低鈉血癥，對癥治療未見好轉(zhuǎn)。無吸煙、飲酒史。首發(fā)癥狀出現(xiàn)到診斷時(shí)間1個(gè)月。腫瘤標(biāo)志物NSE 21.47 μg/L，Pro-GRP 181 μg/L。胸部CT：肺部無原發(fā)灶，右第4組淋巴結(jié)腫大。肺代謝：T/N=2.88，肌電圖及相關(guān)抗體未查。EBUS-TBNA刷片示：未見惡性腫瘤細(xì)胞，散在紅細(xì)胞及淋巴細(xì)胞；組織條病理示：SCLC。術(shù)后4 d開始化療。依托泊苷+鉑類化療2個(gè)療程，癥狀消失，血鈉正常，腫瘤標(biāo)志物陰性?；?個(gè)療程后，腫瘤未復(fù)發(fā)。術(shù)后隨訪1年，患者一般情況良好。

2 討論

PNS一般出現(xiàn)在腫瘤發(fā)現(xiàn)之前，也可在腫瘤發(fā)現(xiàn)之后或同時(shí)發(fā)生。約83%的患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀比腫瘤診斷平均早4個(gè)月(1～23個(gè)月)[7]。本組5例平均3.2月(1～8個(gè)月)，與此資料比較接近。臨床上常常將這類患者誤診。5例中除病例2診斷PNS待排除外，其余4例全部誤診。充分認(rèn)識肺癌副腫瘤綜合征，有利于患者的早期診斷和治療。在診斷不明原因的肌無力時(shí)，應(yīng)將肺癌副腫瘤綜合征考慮在內(nèi)。LEMS最早在1957年被報(bào)道，通常發(fā)生在中老年人群，60歲左右發(fā)病較為常見，兒童少見,常與惡性腫瘤相關(guān)聯(lián)。由SCLC引起的LEMS多見，占所有病例的一半以上，SCLC伴發(fā)LEMS的比例可約達(dá)3%. 對于出現(xiàn)LEMS癥狀者，92%在3個(gè)月內(nèi)被確診為SCLC，96%在1年內(nèi)被確診。LEMS多首診內(nèi)科，隨著CT以及PET-CT等的應(yīng)用，由SCLC引起的LEMS越來越早地被發(fā)現(xiàn)，但也有少數(shù)沒有肺內(nèi)原發(fā)病灶的患者被漏診，結(jié)合腫瘤標(biāo)志物NSE、Pro-GRP等，診斷率大大提高。我院2015年檢驗(yàn)科開展Pro-GRP檢測，結(jié)合2015年以后的NSE、Pro-GRP同時(shí)檢測的3例，Pro-GRP似乎更為敏感[8]，而且后續(xù)化療Pro-GRP也更加有參考價(jià)值。

神經(jīng)系統(tǒng)自身抗體如Hu抗體、Yo抗體、Ri抗體、Tr抗體等，被認(rèn)為是PNS的標(biāo)記[9]。 89%伴PNS的SCLC患者血清中檢測出特異性神經(jīng)元抗體,特異性神經(jīng)元抗Hu抗體對SCLC的早期診斷具有重要意義[10]。SOX1陽性見于65%的SCLC相關(guān)性LEMS，見于22%～32%的SCLC(伴或不伴抗hu陽性)。2例進(jìn)行血清或腦脊液抗Hu、Yo、Ri抗體檢測，腦脊液未見明顯異常，血清中hu(+)1例，1例SOX(++), 抗hu(-)。重復(fù)電刺激波幅升高可與重癥肌無力相鑒別。3例LEMS行神經(jīng)重頻刺激，顯示雙面神經(jīng)波幅降低，其中1例給予高頻刺激時(shí)發(fā)現(xiàn)波幅升高，升高幅度為1161%。但文章病例數(shù)較少，需要更大樣本量來證實(shí)。

盡管很多胸部疾病可以依靠CT 或PET-CT來獲得診斷[11]，但對于疾病的確診仍然需要靠組織病理活檢，有組織類型和分期，才能更好的指導(dǎo)疾病的治療。為獲得疾病的病理分型，必須在X線或CT、B超引導(dǎo)下穿刺取得病變組織送病理檢查。纖維支氣管鏡和縱隔鏡是診斷縱隔疾病的方法之一，如果這些方法都無效時(shí)我們會選擇通過手術(shù)方式取得病變組織獲得病理學(xué)診斷作為最后的診斷。一般會優(yōu)先考慮選用一種敏感度和特異度都高且安全、微創(chuàng)的診斷方法。與胸部CT和PET相比，EBUS-TBNA在縱隔淋巴結(jié)分期判斷方面具有較高敏感度，且并發(fā)癥較少[12，13]。即使與傳統(tǒng)評價(jià)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的“金標(biāo)準(zhǔn)”縱隔鏡相比，EBUS-TBNA也毫不遜色[14]。縱隔鏡創(chuàng)傷較大，費(fèi)用較高，需要在全身麻醉下進(jìn)行住院治療，相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率和病死率較高，EBUS-TBNA體表無口，費(fèi)用較低，無須全身麻醉，可在門診進(jìn)行，并發(fā)癥較輕微且易控制。所探查部位不僅包括常規(guī)縱隔鏡可以活檢的2、4、5、7組淋巴結(jié)，也包括縱隔鏡無法達(dá)到的10、11組淋巴結(jié)。 如果結(jié)合經(jīng)食道超聲淋巴結(jié)活檢，幾乎可以覆蓋全縱隔淋巴結(jié)的活檢，在臨床診斷方面更有優(yōu)勢。如圖2所示，患者右肺門一腫大淋巴結(jié)，SUV值27.1，如果縱膈鏡取不到標(biāo)本，傳統(tǒng)情況下只能胸腔鏡微創(chuàng)開胸取病理，創(chuàng)傷大，術(shù)后需要較長時(shí)間恢復(fù)才能接受化療。EBUS-TBNA病理細(xì)胞刷片第2天確診后即可實(shí)施化療，大大縮短診斷到治療的時(shí)間。EBUS-TBNA是一種安全的微創(chuàng)診斷方法，在肺癌診斷和分期中具有很高的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性。在胸外科相關(guān)學(xué)科中，如腫瘤內(nèi)科[15]、神經(jīng)內(nèi)科及風(fēng)濕免疫科(結(jié)節(jié)病)更應(yīng)認(rèn)識到其對腫瘤相關(guān)疾病的早期診斷、鑒別及治療的獨(dú)特價(jià)值。有理由相信EBUS-TBNA在將來臨床工作中必將發(fā)揮越來越重要的作用。

合并腫瘤的LEMS患者的治療，最主要的方法是徹底根治腫瘤，包括手術(shù)切除、內(nèi)科化療和放療等治療手段。Candler等[16]對63例PNS進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)有對原發(fā)腫瘤的治療能夠顯著改善PNS患者的預(yù)后。如非小細(xì)胞肺癌合并LEMS，患者手術(shù)機(jī)會更多。但SCLC大部分發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)失去手術(shù)機(jī)會，且SCLC化療效果比較顯著，治療多以化療為主。本組5例均失去手術(shù)機(jī)會，但術(shù)后經(jīng)典方案化療(依托泊苷+鉑類)，除1例腫瘤分期較晚，已經(jīng)廣泛骨轉(zhuǎn)移，化療1個(gè)療程，NSE升高，患者體質(zhì)太弱，不能耐受化療，1個(gè)月后死亡，其余化療2個(gè)療程，腫瘤標(biāo)志物陰性，癥狀消失，包括血鈉正常，頭暈、復(fù)視癥狀消失，1例四肢無力只能臥床，2個(gè)療程后也可依靠拐杖輔助行走，大大提高患者的生存質(zhì)量。截止隨訪時(shí)間，1例死亡，1例失訪，3例存活，隨訪最長2年。因此，提高對PNS的認(rèn)識極為重要，早期診斷，抓住治療時(shí)機(jī)，以免延誤腫瘤的治療。