活血通絡(luò)膠囊對(duì)冠心病不穩(wěn)定型心絞痛竇性心率震蕩的影響

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不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina，UA)是介于穩(wěn)定型心絞痛與急性心肌梗死之間的臨床狀態(tài)，是急性冠脈綜合征的常見類型[1]。竇性心率震蕩(heart rate turbulence，HRT)是指心臟在發(fā)生一次室性期前收縮后，竇性心律先加速隨后發(fā)生減速的現(xiàn)象，反映了竇房結(jié)的雙向變時(shí)功能。HRT現(xiàn)象可以反映自主神經(jīng)功能狀態(tài)，被認(rèn)為是冠心病病人猝死的可靠預(yù)測(cè)指標(biāo)[2]。有研究結(jié)果表明，高危缺血性心臟病病人HRT現(xiàn)象鈍化(減弱或缺失)，對(duì)繼發(fā)嚴(yán)重心臟事件具有很強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值[3]。不穩(wěn)定型心絞痛是冠心病病人中的常見類型。目前HRT用于評(píng)估不穩(wěn)定型心絞痛病人預(yù)后的研究愈來愈多[4-5]。

中醫(yī)學(xué)將不穩(wěn)定型心絞痛歸屬于“心痛”“胸痹”等病證的范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，心主血脈，胸痹主要病機(jī)為心脈痹阻，不通則痛，故臨床治療尤重活血通脈治法[6]?；钛ńj(luò)膠囊為我院自制中成藥，臨床中廣泛用于冠心病病人的治療，取得較好療效。本研究旨在觀察活血通絡(luò)膠囊治療不穩(wěn)定型心絞痛后HRT相關(guān)指標(biāo)的變化，同時(shí)觀察其對(duì)心率變異性(HRV)指標(biāo)、臨床療效及心電圖的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年10月—2016年9月濮陽市中醫(yī)院心內(nèi)科收治入院的146例冠心病不穩(wěn)定型心絞痛心血瘀阻證的確診病例。其中合并2型糖尿病13例，原發(fā)性高血壓24例，高脂血癥18例。按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，各73例。對(duì)照組，男36例，女37例；年齡60.42歲±10.39歲。治療組，男35例，女38例；年齡61.57歲±11.49歲。兩組性別、年齡及合并癥等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合2000年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)、中華心血管病雜志編輯委員會(huì)制定的《不穩(wěn)定心絞痛診斷和治療建議》不穩(wěn)定型心絞痛標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南中醫(yī)病癥部分》。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡50歲～70歲；②符合西醫(yī)冠心病不穩(wěn)定型心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)心血瘀阻證候診斷標(biāo)準(zhǔn)；③簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<50歲，>70歲；②基本心律為非竇性心律，如心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)；③24 h動(dòng)態(tài)心電圖記錄中室性期前收縮≥5次，≤200次；④存在Ⅱ度以上房室或竇房傳導(dǎo)阻滯；⑤排除伴有肝、腎等臟器嚴(yán)重功能障礙；⑥動(dòng)態(tài)心電圖檢查前1周內(nèi)應(yīng)用自主神經(jīng)及抗心律失常藥物治療等。

1.4 治療方法 對(duì)照組給予西醫(yī)常規(guī)治療，阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20080078)100mg，1次/日；阿托伐他汀鈣片(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H1999028)30 mg，1次/日，心絞痛發(fā)作時(shí)給予硝酸甘油(北京益民藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S11021022)舌下含服。治療組在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上，以活血化瘀通絡(luò)為防治宗旨，加服我院自制中成藥活血通絡(luò)膠囊(藥物組成：丹參、膽南星、蒲黃、水蛭等，豫藥準(zhǔn)字：Z04090060)口服，4粒/次，3次/日。連續(xù)服用6個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 HRT指標(biāo) 采用秦皇島康泰TLC4000型分析系統(tǒng)分析，連續(xù)記錄23 h～24 h，專人分析，剔除偽差、干擾，經(jīng)分析系統(tǒng)自動(dòng)檢出符合條件的室性期前收縮(室性期前收縮前2個(gè)及室性期前收縮后20個(gè)竇性搏動(dòng))進(jìn)行分析，室性期前收縮的前后一定是竇性心律，而不是心律失常、人工偽差及QRS波的錯(cuò)誤分類等情況。測(cè)量HRT參數(shù)：震蕩初始(TO)、震蕩斜率(TS)及震蕩斜率與當(dāng)時(shí)心率的比值(TD)。TO代表室性期前收縮后竇性心率的加速現(xiàn)象，TO中性值為0(用%表示)，TO<0表示室性期前收縮后初始竇性心率加速現(xiàn)象，TO>0表示室性期前收縮后不存在初始心率加速現(xiàn)象；TS表示竇性心率加速后竇性心率減速現(xiàn)象，TS中性值為2.5 ms/RR間期，當(dāng)TS>2.5 ms/RR間期時(shí)，竇性心率存在減速現(xiàn)象，當(dāng)TS<2.2 ms/RR間期時(shí)，則表示竇性心率不存在減速現(xiàn)象；TD為震蕩斜率與當(dāng)時(shí)心率的比值，即TD=TS/HR。

1.5.2 HRV指標(biāo) 按照1998年中華醫(yī)學(xué)會(huì)全國(guó)心率變異性寫作組規(guī)定的統(tǒng)一方法。HRV常用方法有線性分析法和非線性分析法，線性分析法包括時(shí)域分析法和頻域分析法。時(shí)域指標(biāo)：總體標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)指全部24 h內(nèi)正常RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差；均值標(biāo)準(zhǔn)差(SDANN)指24 h內(nèi)連續(xù)每5 min RR間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差；差值>50 ms的百分比(PNN50)指24 h內(nèi)相鄰正常心搏RR間期的差>50 ms的心搏占正常心搏總數(shù)的百分比，差值的均方根(rMSSD)指24 h內(nèi)相鄰正常心搏RR間期差值的均方根。頻域指標(biāo)：低頻(LF)；高頻(HF)；低頻與高頻比率LF/HF。HRV參數(shù)SDNN、SDANN、LF、HF、LF/HF由軟件自動(dòng)生成。頻域分析采用北京麥迪克斯MECG-300型分析系統(tǒng)，頻域分析指標(biāo)通常要求在一定條件(病人清醒，環(huán)境安靜、溫控，保持平靜規(guī)律呼吸15 min之后)下短時(shí)間記錄心電圖，一般5 min～10 min，所得數(shù)據(jù)才較為準(zhǔn)確。24 h動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)所獲得的頻域分析指標(biāo)受環(huán)境干擾較大，所以可信度較低。

1.5.3 臨床療效 按照衛(wèi)生部1993年頒布的新藥臨床研究指導(dǎo)原則。顯效：同等勞累程度不引起心絞痛或心絞痛發(fā)作次數(shù)減少80%以上，硝酸甘油耗量減少80%以上；有效：心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油消耗量減少50%～80%；無效：上述癥狀減少不到50%或加重。

1.5.4 心電圖療效 顯效：心電圖恢復(fù)正常；有效：缺血性ST段下降，治療后回升1.5 mm以上，但仍未恢復(fù)至正常，或主要導(dǎo)聯(lián)T波變淺達(dá)50%以上，或T波由平坦轉(zhuǎn)為直立；無效：與治療前基本相同或加重。

2 結(jié) 果

2.1 兩組HRT指標(biāo)比較 治療后治療組TO較治療前降低(P<0.01)，且低于對(duì)照組(P<0.05)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后治療組TS、TD較治療前顯著升高(P<0.01)，且治療組高于對(duì)照組(P<0.05)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表1。

表1 兩組治療前后HRT指標(biāo)比較(±s)

2.2 兩組HRV指標(biāo)比較 治療后治療組SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50、LF、HF及LF/HF均升高，與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；治療后兩組各項(xiàng)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組HRV指標(biāo)比較(±s)

2.3 兩組臨床療效比較(見表3)

表3 兩組臨床療效比較

2.4 兩組心電圖療效比較(見表4)

表4 兩組心電圖療效比較

3 討 論

不穩(wěn)定型心絞痛作為冠心病心絞痛的一個(gè)重要類型，是一種常見的疾病，其病理生理基礎(chǔ)是冠狀動(dòng)脈不完全性堵塞，是心力衰竭及心臟性猝死的高危人群[7]。竇性心率震蕩由德國(guó)學(xué)者Schmidt等[8]于1999年首次在《柳葉刀》雜志上提出。

HRT發(fā)生機(jī)制：①大多數(shù)人認(rèn)為HRT發(fā)生是壓力反射機(jī)制[9-10]。其機(jī)制是因?yàn)槭倚云谇笆湛s提前出現(xiàn)，心動(dòng)周期縮短，心室充盈不足，射血量銳減，室性期前收縮后初期動(dòng)脈血壓下降，動(dòng)脈壁的機(jī)械牽張程度變化，頸動(dòng)脈竇及主動(dòng)脈弓等壓力感受器感知并發(fā)放抑制性神經(jīng)沖動(dòng)至延髓，壓力感受器感應(yīng)到血壓的變化，引起交感神經(jīng)興奮性增加，迷走神經(jīng)興奮性下降，竇性心律出現(xiàn)短暫加快，隨后，在室性期前收縮后的長(zhǎng)代償間期，心室充盈時(shí)間延長(zhǎng)，舒張末壓增高，根據(jù)Starling定律，心排血量增加，動(dòng)脈血壓上升，壓力感受器感知并反射性促使竇性心率下降。②交感迷走神經(jīng)平衡機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，迷走神經(jīng)在HRT現(xiàn)象中起主要作用，交感神經(jīng)的作用微弱。交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)是兩個(gè)相互平衡的系統(tǒng)。阿托品實(shí)驗(yàn)幾乎可以完全消除HRT現(xiàn)象[11-12]，靜脈輸注艾司洛爾不能改變TO、TS[13]，因此，不能僅憑阿托品或β受體阻滯劑實(shí)驗(yàn)就完全否定交感神經(jīng)對(duì)HRT的作用。③HRT現(xiàn)象的病理生理機(jī)制。如果器質(zhì)性病變較嚴(yán)重，心臟空間構(gòu)型發(fā)生改變，或存在低灌注、低搏出，心肌擴(kuò)張、重構(gòu)、壞死、凋亡、纖維化，使感受器末端變形、受損，交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)傳入的緊張性沖動(dòng)超過正常，這種交感神經(jīng)的激活和迷走神經(jīng)的抑制可能造成壓力反射的遲鈍，使部分器質(zhì)性心臟病病人室性期前收縮后HRT現(xiàn)象減弱或消失[9]。迷走神經(jīng)在HRT中發(fā)揮了重要作用，迷走神經(jīng)有保護(hù)和抗心律失常作用，當(dāng)病人存在嚴(yán)重心肌缺血時(shí)，交感神經(jīng)被激活，迷走神經(jīng)活性受到抑制，HRT現(xiàn)象減弱或消失。目前已有研究報(bào)道，不穩(wěn)定型心絞痛病人TO和TS明顯受損，TO值升高和(或)TS值降低，提示迷走神經(jīng)的保護(hù)機(jī)制喪失，并與病情有關(guān)；不穩(wěn)定型心絞痛病人中TO、TS均不正常者心血管病病死率明顯高于TO或TS不正常者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；不穩(wěn)定型心絞痛病人HRT明顯異常，并且與不穩(wěn)定型心絞痛的危險(xiǎn)程度和預(yù)后密切相關(guān)，其中TO、TS均異常者對(duì)預(yù)后影響最大，因此HRT可作為心肌存在嚴(yán)重缺血的新的心電學(xué)指標(biāo)，并能評(píng)價(jià)病人預(yù)后[14-16]。TD在測(cè)量時(shí)不受年齡等因素影響，與TO、TS相比，TD具有更客觀的預(yù)測(cè)價(jià)值，不穩(wěn)定型心絞痛病人HRT現(xiàn)象減弱或消失，因此，TO/TS也能預(yù)測(cè)不穩(wěn)定型心絞痛病人的預(yù)后。

HRV是指竇性心律逐次心動(dòng)周期之間的時(shí)間變異數(shù)，是判斷自主神經(jīng)活動(dòng)的重要定量指標(biāo)。生理情況下，心臟的自主神經(jīng)受交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)雙重控制，以迷走神經(jīng)控制為主，維持心臟正常變異性的均衡。Cardoso等[17]解釋心臟自主神經(jīng)病變與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度相關(guān)可能是因?yàn)樾呐K自主神經(jīng)病變導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈的血流動(dòng)力異常，冠狀動(dòng)脈的阻力增加，從而導(dǎo)致動(dòng)脈擴(kuò)張，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。目前認(rèn)為，SDNN反映交感和副交感神經(jīng)總的活性變化，主要反映迷走神經(jīng)張力水平；SDANN主要評(píng)價(jià)交感神經(jīng)張力，反映心率中慢成分的變化；rMSSD及PNN50反映迷走神經(jīng)張力。在頻域分析指標(biāo)中，LF反映交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)的共同作用，其中以交感神經(jīng)占優(yōu)勢(shì)，HF主要反映迷走神經(jīng)活性，LF/HF主要反映交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)動(dòng)態(tài)平衡。HRV時(shí)域和頻域指標(biāo)單獨(dú)應(yīng)用影響因素較多，兩者聯(lián)合應(yīng)用可提高精確性。有研究發(fā)現(xiàn)，冠心病病人SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50、LF、HF均明顯低于健康對(duì)照組，提示冠心病病人迷走神經(jīng)活性減低，交感神經(jīng)活性增高占優(yōu)勢(shì)[18]。心臟缺血對(duì)室壁機(jī)械、化學(xué)感受器是一種強(qiáng)有力的刺激，可改變心臟自主神經(jīng)調(diào)節(jié)的均衡性，進(jìn)而交感神經(jīng)張力增強(qiáng)，迷走神經(jīng)張力下降，心臟應(yīng)激性增高，心肌電生理基質(zhì)不穩(wěn)定，心室顫動(dòng)閾值下降，易發(fā)生猝死事件，因此在臨床工作中應(yīng)加以重視[19]。

HRT和HRV都可以評(píng)價(jià)自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能，兩者相似之處都是通過心率的變化及衍生指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)和評(píng)估，HRT評(píng)價(jià)的是一次室性期前收縮這樣微弱的體內(nèi)“刺激”引發(fā)的自主神經(jīng)系統(tǒng)的變化，HRV是人體日常生活中遇到的各種刺激后自主神經(jīng)興奮性的變化。顯然，HRT是更加細(xì)微刺激引起的變化，準(zhǔn)確度更高[20]，HRT的測(cè)量更系統(tǒng)化、特異性更強(qiáng)。由于HRV受很多因素影響，如晝夜節(jié)律、情緒、日常活動(dòng)、體溫等，對(duì)心臟自主神經(jīng)的評(píng)價(jià)缺乏特異性和穩(wěn)定性。

我院自制中成藥活血通絡(luò)膠囊，組方中具有活血化瘀功能的丹參，是治療心腦血管病血瘀證的常用要藥，丹參本身具有脂溶性丹參酮及水溶性酚酸類化學(xué)成分，研究證明其主要成分丹參酮具有促進(jìn)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，增加冠狀動(dòng)脈血流量，減輕冠狀動(dòng)脈阻力，抗血小板聚集等功能[21]。膽南星入心肝經(jīng)，現(xiàn)代藥理研究證實(shí)膽南星具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，其生物堿氯仿能延長(zhǎng)心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的有效不應(yīng)期。蒲黃現(xiàn)代藥理研究顯示，具有降低血壓，減輕心臟負(fù)荷，增加冠狀動(dòng)脈血流量，改善微循環(huán)，提高心肌耐缺氧能力，降低血液膽固醇和三酰甘油等脂質(zhì)含量，還具有抗炎、抗缺血再灌注損傷等作用。水蛭入絡(luò)，可通絡(luò)止痛，現(xiàn)代藥理研究證實(shí)水蛭煎劑能改善血液流變學(xué)，降低血脂，消退動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，增加心肌營(yíng)養(yǎng)性血流量，具有破血逐瘀之功，對(duì)抗垂體后葉素引起的心律失?；蛎黠@的T波、ST段的變化。有研究發(fā)現(xiàn)，水蛭煎液可顯著降低家兔血清同型半胱氨酸水平，升高血管組織中超氧化物歧化酶(SOD)活力，降低丙二醛(MDA)，諸藥合用，共收活血化瘀、通絡(luò)止痛之效[22]。現(xiàn)代藥理研究也證實(shí)，活血通絡(luò)膠囊可減輕不穩(wěn)定型心絞痛病人內(nèi)皮損傷，具有改善微循環(huán)、抗炎、抑制血小板聚集等多重作用，在心絞痛的治療中應(yīng)用廣泛[23]。

不穩(wěn)定型心絞痛病人存在嚴(yán)重心肌缺血、缺氧，大量的自由基生成，心肌的結(jié)構(gòu)、功能受損，造成壓力感受器敏感性降低，損傷迷走神經(jīng)及其遞質(zhì)受體，造成迷走神經(jīng)功能下降以及交感神經(jīng)張力升高，自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能下降，迷走神經(jīng)介導(dǎo)的HRT現(xiàn)象減弱，交感和迷走神經(jīng)平衡失調(diào)又加重缺血心肌的電不穩(wěn)定性，使室性心律失常的發(fā)生增多，室顫閾值降低，室性期前收縮本身具有引起心律失常的潛在風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)示著心臟性猝死風(fēng)險(xiǎn)概率增加。本研究中治療組在常規(guī)西藥治療后加用活血通絡(luò)膠囊后，冠狀動(dòng)脈血流得到明顯改善，降低心肌耗氧量，增強(qiáng)壓力感受器及自主神經(jīng)功能的活性，使治療組TO顯著低于對(duì)照組，TS、TD、SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50、LF、HF及LF/HF均高于對(duì)照組，與楊曉云等[24]研究結(jié)果相似。治療后治療組HRT、HRV、臨床癥狀及心電圖療效均得到明顯改善。

活血通絡(luò)膠囊可減輕不穩(wěn)定型心絞痛病人冠狀動(dòng)脈阻力，增加冠狀動(dòng)脈血流量，改善心肌缺血，使HRT減弱或消失，進(jìn)而調(diào)節(jié)HRT減弱或消失對(duì)壓力感受器及自主神經(jīng)功能的敏感性?；钛ńj(luò)膠囊治療期間未見明顯不良反應(yīng)及毒副癥狀發(fā)生，治療后TO值降低，TS、TD、SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50、LF、HF及LF/HF值增高。