超聲導(dǎo)入并敷貼加味內(nèi)消糊治療未潰型體表淋巴結(jié)結(jié)核的臨床觀察

趙有利 張 丹 楊春睿 高金輝 鈕曉紅 王雪梅

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,南京，210014)

中西醫(yī)結(jié)合治療淋巴結(jié)結(jié)核具有明顯優(yōu)勢(shì)，在口服抗結(jié)核化療藥物基礎(chǔ)上采用中醫(yī)辨證施治配合局部外治淋巴結(jié)結(jié)核療效更佳。隨著物理療法不斷地應(yīng)用于臨床，應(yīng)用超聲藥物導(dǎo)入、微波、局部熏蒸等綜合方法提高外敷藥物治療效果是嶄新的課題。尤其是結(jié)合超聲電導(dǎo)儀并中藥外敷導(dǎo)入為近年來(lái)治療該病外治法較實(shí)用且具有代表性，因超聲電導(dǎo)儀經(jīng)皮給藥技術(shù)具有無(wú)創(chuàng)性且靶向給藥的特點(diǎn)。本實(shí)驗(yàn)旨在通過(guò)外敷并超導(dǎo)加味內(nèi)消糊治療未潰型體表淋巴結(jié)結(jié)核，實(shí)驗(yàn)證明高效安全，提高腫塊縮小率及臨床治愈率。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年6月至2017年12月南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院瘰疬科、脈管病科門(mén)診和住院確診的體表淋巴結(jié)核患者60例，按其就診并入組的順序進(jìn)行編號(hào)，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組30例。觀察組中男8例，女22例，年齡22～70歲，平均年齡(44.8±15.3)歲，病理組織分為干酪型5例、增殖型14例、混合型9例、無(wú)反應(yīng)型2例；對(duì)照組中男11例，女19例，年齡19～67歲，平均年齡(41.9±16.0)歲。病理組織分為干酪型7例、增殖型11例、混合型8例、無(wú)反應(yīng)型4例；發(fā)病部位主要選定頸部、腋窩處。2組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)編著《臨床診療指南外科學(xué)分冊(cè)》；結(jié)核病分冊(cè)》[1-2]制定的標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合淋巴結(jié)結(jié)核(未潰型)中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；2)年齡在18～70歲之間；3)患者簽署知情同意書(shū)，且依從性良好。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)年齡在18歲以下或70歲以上，妊娠或哺乳期婦女，過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅庍^(guò)敏者；2)合并有心血管、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者；3)其他不符合納入標(biāo)準(zhǔn)斷者。

1.5 治療方法 2組均予6HRE(H-異煙肼0.3 g/d，R-利福平0.45 g/d，晨起空腹頓服；E-乙胺丁醇0.75～1.0 g/d)抗結(jié)核基礎(chǔ)藥物口服治療，療程均為2個(gè)月。觀察組加味內(nèi)消糊并超導(dǎo)DM-200B超聲治療儀30 min/次，1次/d。對(duì)照組單純外敷加味內(nèi)消糊，觀察時(shí)間均為2個(gè)月，在治療后15 d、30 d、60 d所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。具體方法為：采用北京某醫(yī)療技術(shù)有限公司提供的超聲電導(dǎo)儀及中藥貼片，在患者患側(cè)經(jīng)測(cè)量橫徑最大的腫塊部位貼上安裝好帶有加味內(nèi)消糊中藥耦合凝膠貼片，連接并固定好治療頭，電壓220 V，有效超聲輸出功率1.5 W，2次/d，30 min/次，除去電極后，用中藥加味內(nèi)消糊敷貼于患處保留6 h，1次/d。15 d為1個(gè)療程，連續(xù)做4個(gè)療程后，繼續(xù)口服抗結(jié)核藥達(dá)6個(gè)月。對(duì)照組僅采用中藥糊劑加味內(nèi)消糊敷貼患處。加味內(nèi)消糊組成(肉桂12 g、丁香12 g、樟腦12 g、山萘12 g、牙皂6 g、生南星12 g、白胡椒3 g、夏枯草15 g、穿山甲3 g、貓爪草15 g等研極細(xì)末，用蜂蜜調(diào)膏)，來(lái)源：南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院制劑室制備。

1.6 觀察指標(biāo) 臨床癥狀體征觀察：治療前后CRF中醫(yī)證候積分表，將腫塊范圍、疼痛指數(shù)、腫瘍膚色、腋窩體溫及其他臨床組癥等。主要癥狀體征積分由低到高共0～4分而成5個(gè)等級(jí)。具體規(guī)定如下：腫塊范圍：0 cm2計(jì)0分，<2 cm2計(jì)1分，2～3 cm2計(jì)2分，3～4 cm2計(jì)3分，≥4 cm2計(jì)4分；疼痛指數(shù)：無(wú)痛計(jì)0分，輕微痛計(jì)1分，明顯痛計(jì)2分，持續(xù)痛計(jì)3分，嚴(yán)重痛計(jì)4分；腫瘍膚色：正常0分，微紅計(jì)1分，暗紅計(jì)2分，紫紅計(jì)3分，暗紫計(jì)4分；腋窩體溫：無(wú)發(fā)熱計(jì)0分，37.5～38 ℃計(jì)1分，38～38.5 ℃計(jì)2分，38.5～39 ℃計(jì)3分，≥39 ℃計(jì)4分；其他臨床組癥(局部化膿、潮熱盜汗、消瘦乏力、食少納差)：無(wú)計(jì)0分，輕計(jì)1分，中計(jì)2分，重計(jì)3分，嚴(yán)重4分。安全性觀測(cè)如下：用藥前及用藥后15、30、60 d觀測(cè)值分別記錄內(nèi)容1)一般項(xiàng)目：皮膚刺激實(shí)驗(yàn)及超聲測(cè)確定實(shí)驗(yàn)?zāi)[大淋巴結(jié)長(zhǎng)徑；2)血、尿、便常規(guī)，血糖、肝、腎功能等實(shí)驗(yàn)室檢查；3)根據(jù)藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)做相應(yīng)的安全性檢查。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定[3]。疾病療效判定標(biāo)準(zhǔn)：1)臨床痊愈：腫塊消退，全身癥狀消失，化驗(yàn)指標(biāo)正常，隨訪3個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)；2)顯效：腫塊縮小1/2以上，或數(shù)量減少1/2以上，化驗(yàn)指標(biāo)正常；3)有效：腫塊縮小或數(shù)量減少不足1/2，化驗(yàn)指標(biāo)有改善；4)無(wú)效：治療腫塊大小及數(shù)量無(wú)改善，或已釀膿，或破潰，有竇道形成。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組總有效率93.33%，對(duì)照組總有效率70%，觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組。2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組療效比較[例(%)]

2.2 2組淋巴結(jié)治療后縮小率比較 治療15、30、60 d后觀察組淋巴結(jié)縮小率分別為43.33%、70%、96.66%；對(duì)照組縮小率分別為16.66%、40.00%、63.33%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組治療后不同時(shí)間段淋巴結(jié)縮小率

2.3 2組治療后分階段肝功能AIT、AST、GGT異常例數(shù)百分比 在治療過(guò)程中，30例觀察組中發(fā)生肝功能異常3例，對(duì)照組發(fā)生肝功能異常4例，2組均未出現(xiàn)肝功能損害，2組中均有3例出現(xiàn)白細(xì)胞減少。2組治療過(guò)程中各有7例患者外敷過(guò)程中出現(xiàn)局部瘙癢、皮疹、氧化鋅過(guò)敏等不良反應(yīng)。見(jiàn)表3。

表3 觀察組與對(duì)照組治療前后ALT、AST異常例數(shù)百分比[例(%)]

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.4 2組患者在治療后分階段中醫(yī)辨證候積分比較 2組治療后從腫塊范圍、疼痛指數(shù)、潮熱盜汗、局部化膿等癥狀積分比較：觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 患者中醫(yī)辨證候積分比較分)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

3 討論

淋巴結(jié)結(jié)核是淋巴結(jié)受到結(jié)核分枝桿菌感染后出現(xiàn)一系列疾病的總稱(chēng)。當(dāng)機(jī)體細(xì)胞免疫功能下降，結(jié)核分枝桿菌可通過(guò)淋巴或血行途徑而感染發(fā)病，它可以是全身性結(jié)核的一個(gè)局部表現(xiàn)，也可以是局部感染的結(jié)果。以其病程進(jìn)展可分為結(jié)節(jié)、浸潤(rùn)、膿腫、潰瘍瘺管四型，上述諸類(lèi)型間常發(fā)生轉(zhuǎn)化現(xiàn)象，大多最后會(huì)出現(xiàn)冷膿腫。若治療不及時(shí)待臨床明確診斷時(shí)，或已有膿腫形成，甚至破潰或竇道形成[4]。因此，在其未潰前避免釀膿或膿成破潰而采取多手段干預(yù)、積極治療促其吸收尤其關(guān)鍵。

其中，外敷法最能體現(xiàn)“以消為貴”的特點(diǎn)。且外治優(yōu)勢(shì)在于透皮吸收可直達(dá)病所。因皮膚角質(zhì)層只允許親脂性小分子藥物通過(guò)，而藥物分子量大且具有親水性的蛋白質(zhì)，不能透過(guò)皮膚角質(zhì)層進(jìn)入人體。為了克服皮膚的屏障作用，通常采用化學(xué)促滲劑，超聲空化技術(shù)，電致孔技術(shù)、電離導(dǎo)入技術(shù)等方法來(lái)增加皮膚的通透性，以達(dá)到有效的藥物滲透率。

超聲電導(dǎo)儀經(jīng)皮給藥是通過(guò)電致孔及超聲空化等物理手段，使作用于靶點(diǎn)的皮膚、組織和細(xì)胞膜之間形成特定的人工生物通道，產(chǎn)生高頻機(jī)械、溫?zé)?、理化效?yīng)。如此，藥物可以直接透入病變部位，在局部迅速形成高濃度浸潤(rùn)區(qū)，從而促進(jìn)藥物向細(xì)胞內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)，細(xì)胞漿流動(dòng)地產(chǎn)生和細(xì)胞質(zhì)顆粒地振蕩、旋轉(zhuǎn)、摩擦，更加刺激細(xì)胞半透膜的彌散運(yùn)動(dòng)，引起擴(kuò)散速度和膜滲透性改變，促進(jìn)新陳代謝，加強(qiáng)血液和淋巴循環(huán)，改善組織營(yíng)養(yǎng)，改變蛋白質(zhì)合成率，提高再生機(jī)能可有效的提高藥物的透皮速率，并且在深部病變組織形成藥物高濃度聚集[5]。比口服和靜脈給藥法的濃度高幾十倍甚至百倍[6]提高了藥物的利用度。因此，超聲藥物導(dǎo)入治療體表淋巴結(jié)結(jié)核是目前外治療效顯著的方法，其最大特點(diǎn)是在短時(shí)間內(nèi)即可增加藥物的吸收且不良反應(yīng)小[7]。

梁子坤等[8]報(bào)道超聲藥物電導(dǎo)入治療結(jié)論化療聯(lián)合超聲電導(dǎo)儀靶向藥物治療頸部結(jié)節(jié)型和浸潤(rùn)型淋巴結(jié)核療效確切。梁建琴等[9]采用超聲電導(dǎo)儀及含有異煙肼0.05 g和硫酸阿米卡星0.1 g的凝膠貼片進(jìn)行靶向藥物治療，此方法可避免全身用藥的不良反應(yīng)。韓毅等[10]報(bào)道首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院治愈率66.7%，手術(shù)組治愈率80%。陳素婷等研究擬評(píng)價(jià)超聲電導(dǎo)入局部給藥的方法對(duì)一線(xiàn)抗結(jié)核藥物(異煙肼和利福平)透皮滲透的促進(jìn)效果。超聲透皮給藥組病灶組織中的藥物濃度顯著高于基礎(chǔ)口服藥物組，單純敷藥貼組的藥物濃度較基礎(chǔ)口服藥物組有所提高，但效果不明顯。

本次實(shí)驗(yàn)外敷加味內(nèi)消糊是由七味內(nèi)消散(組成：肉桂、丁香、樟腦、山萘、牙皂、生南星、白胡椒)加味(夏枯草、穿山甲、貓爪草)超微細(xì)粉用蜂蜜調(diào)膏而成。功效：行氣活血，化痰散結(jié)。主治：一切陰疽，或紅腫熱痛之癰疽。諸如瘰疬、骨癆、附骨疽、表淺或腺體結(jié)節(jié)、深部膿腫及闌尾炎初期。治瘰疬凡具有寒性包塊，有形可辨，推之可移，三五成串；無(wú)痛或觸痛不明顯，皮色如常或微紅，皮溫不高或微高，或深部膿腫未潰或甲狀腺、乳腺屬寒性結(jié)節(jié)者。可見(jiàn)舌質(zhì)淡，舌薄白或白膩，脈象沉遲或弦滑證屬氣滯痰凝證、痰瘀互結(jié)、肝郁痰凝證者佳。

方解：官桂：甘辛大熱，具有溫經(jīng)散寒、活血止痛作用。且桂皮油具有中樞性及末梢性擴(kuò)張血管作用，能增強(qiáng)血液循環(huán)及促滲作用；樟腦：辛熱香竄，外用化瘀、散結(jié)、止痛，公丁香：性味辛溫，溫經(jīng)行氣止痛，對(duì)人型結(jié)核桿菌可完全抑制，氣味芳香可增加透皮吸收作用；此三者是較強(qiáng)的中藥促透劑、共同增加促滲作用。山萘：辛溫外用止痛有效多見(jiàn)于抑制真菌；白胡椒：消血瘀腫痛，取其溫通、行氣、活血的作用；牙皂具有祛痰開(kāi)竅，散結(jié)消腫作用?！侗静菥V目》“涂之則散腫消毒，搜風(fēng)治瘡”；《藥性論》“熬之成膏，貼一切腫毒能破堅(jiān)癥，兼能止疼痛”；生南星：性味辛苦溫，消腫散結(jié)止痛?！侗静萸笳妗分^：“天南星能散風(fēng)，能通稠痰固結(jié)，能燥濕，能消疝瘕結(jié)核”；夏枯草：清肝散結(jié)?！侗静萁?jīng)》記載治療瘰疬，朱丹溪認(rèn)為有補(bǔ)養(yǎng)厥陰血脈之功，散結(jié)氣、退寒熱，不論虛實(shí)?！侗静菥V目》曰其為治瘰圣藥；貓爪草：清熱解毒，化瘀消腫。此二者對(duì)結(jié)核桿菌均有抑菌作用。穿山甲：消腫止痛。綜合以上全方共奏行氣活血，化痰散結(jié)之功效。

徐學(xué)春[11]創(chuàng)制我院制劑七味內(nèi)消散治療瘰疬初期陰性腫塊，或瘰疬見(jiàn)于紅腫熱痛者稍佐以辛溫香竄之品，從而提高療效，這已被我院大量臨床實(shí)踐所證實(shí)。

本次實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明超聲電導(dǎo)入局部給藥的方法能夠有效提高中藥在淋巴結(jié)核病灶局部的透皮滲透效果。聯(lián)合化療將有利于病灶縮小，療程縮短，并提高淋巴結(jié)核患者的治愈率。觀察組總有效率93.33%，對(duì)照組總有效率70%，觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組。2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。應(yīng)強(qiáng)調(diào)指出頸部淋巴結(jié)核宜早診斷早治療，對(duì)膿腫形成或已潰瘍型需在規(guī)則抗結(jié)核藥物治療1～2個(gè)月，同時(shí)選擇最佳手術(shù)時(shí)機(jī)積極采用手術(shù)治療，才能取得理想的療效，對(duì)外敷中藥貼膏透皮吸收實(shí)驗(yàn)需進(jìn)一步探索以提高療效?？傊?，化療聯(lián)合超聲電導(dǎo)儀經(jīng)皮透藥治療頸部未潰型(結(jié)節(jié)型和浸潤(rùn)型)淋巴結(jié)結(jié)核療效佳且安全、是一種新型高效的外治法，可以廣泛應(yīng)用與推廣，而其作用機(jī)制有待于更深入研究。