加味定喘湯聯(lián)合抗癆治療對重癥肺結(jié)核患者的臨床療效及對免疫功能的影響

龔惠莉 陳 艷 張燕玲 馮明玉

(上海市浦東新區(qū)肺科醫(yī)院，上海，201209)

結(jié)核病是嚴(yán)重威脅人類健康的傳染病，我國是世界上結(jié)核病負(fù)擔(dān)最重的國家之一，發(fā)病率較高，并且耐藥性較為嚴(yán)重，導(dǎo)致臨床治療該病較為困難，重癥肺結(jié)核會增加患者的死亡率[1-2]。目前西醫(yī)抗癆治療可緩解患者臨床癥狀，但其控制病情較為緩慢，治療效果不太理想。研究[3]表明，中藥對結(jié)核分歧桿菌具有抑制作用，可調(diào)節(jié)人體免疫功能，降低西藥引起的不良反應(yīng)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肺結(jié)核由氣血不足、體質(zhì)虛弱、感染癆蟲所致，因此治療以滋陰潤肺、清熱殺蟲、化痰祛瘀為主要治療原則，加味定喘湯有清熱化痰、宣肺平喘、解痙止咳等功效[4-5]。因此本研究旨在探討在西醫(yī)抗癆的基礎(chǔ)上聯(lián)合加味定喘湯治療重癥肺結(jié)核的臨床療效及其對患者免疫功能的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年4月至2017年10月浦東新區(qū)肺科醫(yī)院收治的重癥肺結(jié)核患者79例，按隨機數(shù)字表法將其分為觀察組(n=40)和對照組(n=39)。對照組中男25例，女14例；年齡28～73歲，平均年齡(46.57±2.79)歲；病程1～10年，平均病程(4.86±1.75)年。觀察組中男24例，女16例；年齡25～70歲，平均年齡(47.13±2.85)歲；病程1～9年，平均病程(4.59±1.81)年。2組患者主要基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已得到我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批(審批號PFLL20151001)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《傳染病學(xué)》[6]及《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]中關(guān)于重癥肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證為肺陰虧虛、陰陽兩虛等型。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)CT、X線胸片檢查確診者；病灶范圍在3個肺野以上者；病灶部位呼吸音減弱，或聞及支氣管呼吸音及濕羅音者；病灶部位呈斑片狀并伴有實變、壞死、空洞等病變者；痰菌涂陽或培陽，紅細(xì)胞沉降率增快者。自愿參與本研究并簽署知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 肺外結(jié)核者；使用過激素或免疫抑制劑治療者；有結(jié)核性胸膜炎或其他并發(fā)癥者；自身有免疫性疾病者；近期有內(nèi)外傷或手術(shù)史者；有認(rèn)知功能障礙或精神疾病者；合并心、肝、腎等其他原發(fā)性疾病者等。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 臨床資料不全者；正在參加其他藥物臨床實驗者；治療過程有嚴(yán)重不良反應(yīng)及并發(fā)癥，不能繼續(xù)治療者；治療中途主動退出者；治療后失訪者等。

1.6 治療方法 1)對照組給予西醫(yī)抗癆治療，包括口服異煙肼片(上海信誼藥廠有限公司，H31020495)，按體重每日10～20 mg/kg，每日不超過0.3 g；空腹口服利福平膠囊(廣東華南藥業(yè)集團有限公司，國藥準(zhǔn)字H44020771)0.45 g～0.6 g/d，空腹頓服，每日不超過1.2 g；吡嗪酰胺片(廣東臺城制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H44020947)15～30 mg/(kg·d)頓服，2～3次/周，最高劑量為2 g/d，最多使用3次/周，鹽酸乙胺丁醇片(沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H21022349)，每日15 mg/kg頓服1次；連續(xù)服用2個月后，再服用10個月同樣劑量的異煙肼、利福平以鞏固治療。2)觀察組在上述治療的同時給予加味定喘湯治療，方藥組成：法半夏、甘草各6 g，炙麻黃8 g，杏仁9 g，紫菀15 g，桑白皮、黃芩、紫蘇子、白果、款冬花各10 g。加水煎煮濃縮至300 mL，分早晚2次溫服，1劑/d，連續(xù)進(jìn)行2個月的治療。

1.7 觀察指標(biāo) 1)采集2組患者治療前后空腹靜脈血4 mL，一部分取全血，另一部分經(jīng)3 500 r/min離心10 min取血清。采用流式細(xì)胞儀檢測2組患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+比例，并計算CD4+/CD8+。2)采用ELISA檢測血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平。3)比較2組患者治療前后中醫(yī)證候積分及總分，包括盜汗、發(fā)熱、咳痰、乏力、食欲下降等癥狀，各證候積分0～3分。4)統(tǒng)計2組臨床療效。5)治療后每個月進(jìn)行痰涂片及痰培養(yǎng)，統(tǒng)計痰菌連續(xù)3個月以上轉(zhuǎn)陰者，計算轉(zhuǎn)陰率=轉(zhuǎn)陰例數(shù)/總例數(shù)×100%；記錄2組治療期間發(fā)生的咳血、氣胸等不良反應(yīng)。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]評價療效標(biāo)準(zhǔn)：患者各臨床癥狀基本消失，紅細(xì)胞沉降率正常或減慢2/3以上為顯效；各臨床癥狀明顯減輕，體征有所好轉(zhuǎn)，紅細(xì)胞沉降率減慢1/2以上為有效；各臨床癥狀、體征無改善或加重，紅細(xì)胞沉降率未減慢或升高為無效?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后T細(xì)胞亞群變化 與治療前比較，治療后2組全血CD3+、CD4+比例及觀察組CD4+/CD8+顯著升高(P<0.01)，且觀察組顯著高于對照組(P<0.01)，2組CD8+比例顯著降低(P<0.01)，且觀察組顯著低于對照組(P<0.01)。見表1。

表1 2組患者治療前后T細(xì)胞亞群變化

注:與治療前比較，**P<0.01；與對照組比較，△△P<0.01

表2 2組患者治療前后血清炎性因子比較

注：與治療前比較，**P<0.01；與對照組比較，△△P<0.01

表3 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

注：與治療前比較，*P<0.05，**P<0.01；與對照組比較，△△P<0.01

2.2 2組患者治療前后血清炎性因子比較 治療后2組血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均較治療前顯著降低(P<0.01)，且觀察組均顯著低于對照組(P<0.01)。見表2。

2.3 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 與治療前比，治療后2組盜汗、發(fā)熱、咳痰、乏力、食欲下降積分及總分顯著降低(P<0.05或P<0.01)，且觀察組顯著低于對照組(P<0.01)。見表3。

2.4 2組臨床療效比較 治療后觀察組臨床總有效率為95.56%，顯著高于對照組的70.45%(χ2=6.531，P=0.011)。見表4。

表4 2組臨床療效比較[例(%)]

注：與對照組比較，△P<0.05

2.5 2組患者痰菌轉(zhuǎn)陰率及不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療2個月后，對照組痰菌轉(zhuǎn)陰率為43.59%(17/39)，顯著低于觀察組的67.50%(27/40)(χ2=4.575，P=0.032)；治療期間對照組咳血1例，氣胸1例，不良反應(yīng)發(fā)生率5.13%(2/39)，觀察組未發(fā)生不良反應(yīng)，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 結(jié)論

肺結(jié)核是由結(jié)核桿菌引起的以免疫功能低下為特征的疾病，臨床表現(xiàn)為低熱、乏力、盜汗等全身性重度癥狀，嚴(yán)重者出現(xiàn)咳痰咳血，繼續(xù)發(fā)展會導(dǎo)致患者肺部出現(xiàn)空洞、毀損等，該病的死亡率不斷上升[9-10]。目前常規(guī)西醫(yī)抗癆治療以異煙肼、利福平等藥為主，但殘存的結(jié)核桿菌在抗生素壓力下適應(yīng)性生長，降低了藥物療效，造成細(xì)菌出現(xiàn)耐藥性，致使治療困難，病情遷延反復(fù)，嚴(yán)重影響患者健康。

重癥肺結(jié)核屬中醫(yī)“肺癆”“肺疳”“癆瘵”范疇，該病多與脾、腎有關(guān)，主要病機為先天稟賦虛弱、后天嗜欲無節(jié)、氣血不足、感染癆蟲、侵襲肺臟[11]?！豆沤襻t(yī)統(tǒng)·癆瘵門》中記載：“凡此諸蟲……著于怯弱之人……日久遂成癆瘵之證”，認(rèn)為本病與癆蟲和正氣虛弱等有關(guān)；《黃帝內(nèi)經(jīng)》：“大骨枯稿，大肉陷下，胸中氣滿，喘息不便，內(nèi)痛引肩項，身熱……”，認(rèn)為該病與體質(zhì)虛弱、氣血不足等有關(guān)[12-13]。中醫(yī)治療以滋陰降火、潤肺益氣、健脾補腎為主，佐以抗殺癆蟲。本研究所用加味定喘湯出自《攝生眾妙方》，方中法半夏燥濕化痰，消腫止痛，多用于痰多咳喘；炙麻黃宣暢肺氣，內(nèi)降上逆之氣，以復(fù)肺司肅降之常，故善平喘；杏仁潤腸止咳；祛痰定喘；紫菀祛痰止咳；桑白皮止咳鎮(zhèn)痛；黃芩燥濕解毒，清熱瀉火；紫蘇子消痰降氣，止咳平喘；白果定咳平喘，斂肺氣，殺蟲；款冬花祛痰止咳，調(diào)肺下氣；甘草補中益氣，化痰止咳，調(diào)和諸藥。全方共奏止咳化痰、清熱燥濕，潤肺平喘等功效[14-15]。肺結(jié)核患者初感疲勞乏力、干咳、食欲不振，形體逐漸消瘦，重者出血咳血、潮熱、盜汗、形體明顯消瘦等癥。本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，治療后2組盜汗、發(fā)熱、咳痰、乏力、食欲下降積分及總分顯著降低，且觀察組顯著低于對照組；治療后觀察組臨床總有效率為95.56%，顯著高于對照組的70.45%；治療6個月后，對照組痰菌轉(zhuǎn)陰率為43.59%，顯著低于觀察組的67.50%，治療期間對照組不良反應(yīng)發(fā)生率5.13%，觀察組未發(fā)生不良反應(yīng)，提示加味定喘湯聯(lián)合抗癆治療可有效緩解重癥肺結(jié)核患者臨床癥狀，安全性高，且療效顯著優(yōu)于單獨西醫(yī)抗癆治療。

結(jié)核菌能逃避巨噬細(xì)胞的殺滅機制，在肺泡巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞內(nèi)增殖，誘導(dǎo)產(chǎn)生大量的免疫遞質(zhì)及炎性細(xì)胞因子，因此患者存在免疫功能紊亂和炎性反應(yīng)異常[16-17]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肺結(jié)核患者機體正氣不足，導(dǎo)致其氣血陰陽動態(tài)失衡，細(xì)胞異常增殖(陽盛)，而凋亡減退(陰虛)，出現(xiàn)陽盛陰虛證，導(dǎo)致免疫功能缺陷或低下[18]。現(xiàn)代藥理研究[19-20]表明，麻黃主要成分麻黃素能抑制炎性細(xì)胞浸潤和炎性反應(yīng)遞質(zhì)釋放，使痙攣的氣管平滑松弛，減緩氣道重塑，緩解肺結(jié)核癥狀；黃芩可提高機體免疫功能，具有較強的抗炎作用，緩解平滑肌痙攣；白果能清除體內(nèi)氧自由基，提高機體免疫功能；桑白皮可提高機體抵抗力，清除炎性因子，對平滑肌有解痙作用；杏仁能夠調(diào)節(jié)機體免疫功能；法半夏、紫蘇子、款冬花等均有較好的抑菌作用。本研究中，與治療前比較，治療后2組全血CD3+、CD4+比例及觀察組CD4+/CD8+顯著升高，且觀察組顯著高于對照組，2組CD8+比例顯著降低，且觀察組顯著低于對照組；與治療前比較，治療后2組血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平顯著降低，且觀察組均顯著低于對照組，提示加味定喘湯聯(lián)合抗癆治療可顯著提高重癥肺結(jié)核患者免疫功能，減輕炎性反應(yīng)。

綜上所述，加味定喘湯聯(lián)合西醫(yī)抗癆治療可有效緩解重癥肺結(jié)核患者臨床癥狀，提高免疫功能，減輕炎性反應(yīng)，安全性高，且療效顯著優(yōu)于單獨西醫(yī)抗癆治療，值得臨床推廣應(yīng)用。